基于數(shù)據(jù)挖掘的化療后骨髓抑制防治中藥用藥規(guī)律探討*

趙 薇，顧媛媛，柳 芳，劉 潔，馬麗娜，郭媛媛，曹俊嶺，賈立群，何 婷△

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078； 2. 中日友好醫(yī)院，北京 100078； 3. 首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100020）

化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱化療）是癌癥治療的主要方式之一，但其骨髓抑制等嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADR）困擾著醫(yī)患［1］。外周血細(xì)胞減少是化療藥物常見ADR 之一，不僅影響治療進(jìn)度，且可能引發(fā)感染甚至死亡。目前中藥防治化療后骨髓抑制在臨床愈加廣泛，彌補(bǔ)了西藥費(fèi)用高且ADR 較多的缺點(diǎn)。腫瘤患者用藥種類多、治療周期長(zhǎng)、不良反應(yīng)大，為促進(jìn)臨床合理用藥，減少ADR 的發(fā)生，本研究中通過數(shù)據(jù)挖掘，分析了近20 年防治化療后骨髓抑制中藥的用藥特點(diǎn)及規(guī)律。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“化療”“骨髓抑制”“白細(xì)胞”“粒細(xì)胞”“中醫(yī)”“中藥”為主題詞檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為1999 年1 月至2020 年10 月。納入使用中藥防治化療后相關(guān)骨髓抑制的臨床試驗(yàn)研究，研究類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究對(duì)象為確診惡性腫瘤，且接受化療并予中藥防治化療后骨髓抑制的患者；中藥方劑組方藥物明確，明確用法為口服，試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的骨髓抑制后白細(xì)胞或粒細(xì)胞水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2019 軟件統(tǒng)計(jì)組方中藥的功效、藥性、藥味、歸經(jīng)及分布。使用IBM SPSS Statistics Subscription 19.0 軟件并使用組間連接聚類法，對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類分析，距離測(cè)量采用Pearson 相關(guān)性分析，繪制樹狀圖。采用IBM SPSS Modeler Subscription 15.0 軟件以關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（Apriori 算法）對(duì)高頻中藥進(jìn)行處理，參數(shù)設(shè)置為支持度≥10%、置信度≥80%，挖掘核心藥材組合。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)概況

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3 452 篇，閱讀后排除內(nèi)容重復(fù)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、機(jī)制研究、個(gè)案報(bào)道、明顯無關(guān)研究后初步納入292 篇。閱讀全文進(jìn)一步篩選，最終納入112 篇，以2018 年及2014 年發(fā)表較多，各10 篇（8.93%）。所有研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，其中廣東省最多（17篇，15.18%），其次是河南?。?0篇，8.93%）。

2.2 涉及癌種

112 篇文獻(xiàn)共涉及患者9 391 例。各文獻(xiàn)納入患者數(shù)介于15～430 例之間，平均42 例?；颊叩脑l(fā)病涉及22 種癌癥類型，以肺癌、腸癌、胃癌、乳腺癌為主。其中11篇未提及癌癥類型。

2.3 聯(lián)用化療藥物

112篇文獻(xiàn)中有71篇文獻(xiàn)給出了具體化療方案，其中以紫杉類（紫杉醇、多西他賽）聯(lián)合鉑類（順鉑、奧沙利鉑）化療方案居多，其次為嘧啶類（5 - 氟尿嘧啶、替吉奧、卡培他濱、吉西他濱）聯(lián)合鉑類，此外還有環(huán)磷酰胺聯(lián)合阿霉素、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑類等方案。

2.4 單藥使用情況

112 篇文獻(xiàn)涉及中藥方劑106 首，其中，經(jīng)典方劑16 首，其余均為自擬方，八珍湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯出現(xiàn)頻次較高（均3 次），其次是補(bǔ)中益氣湯、十全大補(bǔ)湯（均2 次）。組方中藥1 440 味，用藥頻次1 171 次。單藥使用頻次（取≥19 次者）及用量見表1（藥典指2020 年版《中國(guó)藥典（一部）》；功效分布見表2，出現(xiàn)頻次最高的為補(bǔ)虛（共46 味藥）；藥性藥味分布見表3，出現(xiàn)頻次最高的為溫性（含微溫），藥味為甘味；歸經(jīng)分布見表4，出現(xiàn)頻次較高的為脾經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)、肺經(jīng)（合計(jì)76.22%）。

表1 單藥使用頻次及用量（n=1 171）Tab.1 Frequency and dosage of single TCM usage（n=1 171）

表2 不同功效中藥使用頻次分布（n=1 171）Tab.2 Distribution of usage frequency of TCM with different efficacies（n=1 171）

表3 不同性味中藥使用頻次分布Tab.3 Distribution of usage frequency of TCM with different nature and flavors

表4 不同歸經(jīng)中藥使用頻次分布（n=3 041）Tab.4 Distribution of usage frequency of TCM with different returning meridians（n=3 041）

2.5 聚類分析

對(duì)使用頻次排名前20 的中藥進(jìn)行聚類分析（因山藥納入后分析結(jié)果難以描述，故最終未納入）。結(jié)果類間距為16 時(shí)結(jié)合臨床實(shí)際可聚為4 類。第一類含女貞子、菟絲子、枸杞子、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、黃精、雞血藤、熟地；第二類含人參、大棗、白芍、阿膠、陳皮；第三類含黃芪、當(dāng)歸；第四類含白術(shù)、茯苓、炙甘草、黨參。詳見圖1。

圖1 聚類分析樹狀圖Fig.1 Tree diagram of cluster analysis

2.6 關(guān)聯(lián)性分析

關(guān)聯(lián)性分析后得規(guī)則446條。詳見表5、表6、圖2。

圖2 組方中藥關(guān)聯(lián)圖Fig.2 Association diagram of TCM in the formulas

表5 常用藥對(duì)關(guān)聯(lián)性規(guī)則（%）Tab.5 Association rules of commonly used drug pairs（%）

表6 常用三味藥關(guān)聯(lián)性規(guī)則（%）Tab.6 Association rules of three commonly used drugs（%）

3 討論

3.1 核心藥物

中醫(yī)認(rèn)為，化療藥物屬“藥毒”，可耗傷人體正氣，致氣血失調(diào)、脾胃不適、肝腎俱傷、進(jìn)而影響骨髓［2］。上述方藥功效以氣血雙補(bǔ)、益氣健脾為主，均切合骨髓抑制的基本病機(jī)［3］，具有促進(jìn)造血、增強(qiáng)免疫的作用［4-8］。

本研究中組方中藥以補(bǔ)虛類為主，使用頻次較高的有黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、炙甘草、黨參等。補(bǔ)虛類飲片大多為藥食同源品種，過量服及久服亦存在安全隱患，需嚴(yán)格掌控其用藥劑量與療程。孫小霞等［9］梳理了1984年至2015 年間文獻(xiàn)報(bào)道的補(bǔ)虛類中藥飲片的安全問題，其中人參ADR 例數(shù)位居第2。阿膠ADR 包括惡心、嘔吐、疲倦乏力、腰膝酸軟等［10］?！度彘T事親》曰：“凡藥皆毒也，非止大毒、小毒謂之毒，雖甘草苦參，不可不謂之毒，久服必有偏盛。氣增之久，夭之由也”。［11］因此，即使藥食同源的飲片，體虛的腫瘤患者也不應(yīng)過量服或久服。

3.2 藥物屬性

本研究中所用中藥以性溫（含微溫）、味甘者為主，具有溫里散寒、調(diào)和陰陽的作用，對(duì)虛寒證有較好補(bǔ)益效果；歸經(jīng)以脾、肝、腎、肺經(jīng)為主，這與補(bǔ)氣血常見臟腑辨證大致相符?；熀蠡颊叨嘁浴疤撜哐a(bǔ)之”為治則。中藥藥性、歸經(jīng)不同而功效互有差異，故臨床須依據(jù)氣血、陰陽虛損的證候不同而辨證施治，區(qū)分其使用禁忌及注意。因補(bǔ)益類中藥多滋膩壅滯，易礙氣助濕，脾虛濕阻及氣滯食少者應(yīng)慎用，以免耗傷脾胃；補(bǔ)陰藥多具有一定滋膩性，化療后患者脾胃功能差、痰濕內(nèi)阻及腹?jié)M便溏者應(yīng)慎用；補(bǔ)陽藥補(bǔ)腎時(shí)易助火傷陰，尤其化療后陰虛火旺者不宜使用。

3.3 藥物配伍

本研究通過聚類分析得到4 組聚類方，第一類為女貞子、菟絲子等，方中注重溫補(bǔ)腎陽、滋養(yǎng)腎陰，為使腎之陰陽恢復(fù)平衡，主張陰中求陽、陽中求陰，讓骨髓得養(yǎng)。第二類為人參、大棗等，補(bǔ)氣健脾、滋生脈源，中焦得健，且能扶正祛邪，以防邪氣內(nèi)傳。阿膠為補(bǔ)血要藥，與白芍配伍可助養(yǎng)陰補(bǔ)血之功，攻邪而不傷正，同時(shí)佐以陳皮可健脾和胃降逆，以達(dá)“陰陽貴乎平、治病必求本”的理念。第三類為黃芪、當(dāng)歸，為補(bǔ)氣生血的代表方劑當(dāng)歸補(bǔ)血湯。方中重用黃芪與當(dāng)歸配伍，可使陽生而陰長(zhǎng)，氣旺而血生，故臨床廣泛應(yīng)用于緩解骨髓抑制的治療［12］。第四類為白術(shù)、茯苓等。組成的補(bǔ)氣方劑四君子湯擅長(zhǎng)益氣健脾［13］。關(guān)聯(lián)性分析得出配伍組合頻次較高的藥對(duì)為“黃芪- 白術(shù)”“黃芪- 當(dāng)歸”“白術(shù)- 茯苓”，分別為補(bǔ)氣、補(bǔ)血及健脾益氣、利水滲濕佳品。

3.4 藥物用量

本研究中防治化療后骨髓抑制使用頻次排名前20味中藥中，14味用量均超出2020年版《中國(guó)藥典（一部）》范圍，如黨參、雞血藤、熟地、山藥等最大劑量達(dá)100 g。中藥療效與劑量密切相關(guān)，如以125 g 黃芪治療各種氣血不足之虛證［14］，過量服用黃芪可能引起失眠、黃疸、高血壓、過敏等ADR；白術(shù)可引起人體神經(jīng)、消化、循環(huán)等系統(tǒng)的ADR；枸杞子過量，可能引起皮疹、鼻出血及肝功能異常等；淫羊藿可引起頭暈、嘔吐、口燥、口渴、流鼻血等癥狀［9］。因此，服用補(bǔ)虛藥時(shí)也應(yīng)重視用量及療程。

3.5 小結(jié)

本研究中通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，揭示了化療后骨髓抑制的防治方藥具有氣血雙補(bǔ)、脾腎同治的特點(diǎn)，藥物以補(bǔ)虛藥為主，性味歸經(jīng)以溫（含微溫）性，甘味，脾、肝、腎、肺經(jīng)為主，藥對(duì)以補(bǔ)氣健脾、益氣養(yǎng)血相互配伍為主，為臨床指導(dǎo)用藥提供了一定參考。