我國罕見病藥物保障政策及醫(yī)保目錄收載情況分析

陳 暢

（重藥控股股份有限公司，重慶 400010）

罕見病又稱“孤兒病”，少見且發(fā)病率低，世界衛(wèi)生組織（WHO）將其定義為患者數(shù)占總?cè)丝?.65‰～1‰的疾病［1］。這類疾病多高發(fā)于兒童期，為病因不明確的遺傳性疾病，故又稱兒童罕見?。?］。雖然國家在政策方面對罕見病藥物給予了傾斜，但由于具體實(shí)施細(xì)則的缺失，一些規(guī)定難以落地，導(dǎo)致我國罕見病無藥可用、用不起藥、不合理用藥現(xiàn)象普遍存在。鑒于此，本研究中對我國罕見病藥物政策、《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄》（簡稱《醫(yī)保目錄》）罕見病藥物收載情況及罕見病藥物用藥現(xiàn)存問題進(jìn)行分析并提出建議，為構(gòu)建符合我國國情的相應(yīng)政策和制度提供決策參考。

1 我國相關(guān)政策頒布情況及分析

1.1 相關(guān)政策頒布情況

國家一直對罕見病藥物十分重視。國家藥品監(jiān)督管理局1999年4月22日首次發(fā)布的《新藥審批辦法》第二十七條明確規(guī)定，屬國內(nèi)首家申報(bào)臨床研究的新藥、國內(nèi)首家申報(bào)的對疑難危重疾?。ㄈ绨滩　⒛[瘤、罕見病等）有治療作用的新藥，以及制備工藝確有獨(dú)特之處的中藥，應(yīng)加快審評進(jìn)度，及時(shí)審理；2002 年首次頒布的《藥品注冊管理辦法（試行）》第五章“新藥的申報(bào)與審批”第四十九條第三款明確提出，國家藥品監(jiān)督管理局對抗艾滋病病毒及用于診斷、預(yù)防艾滋病的新藥，治療惡性腫瘤、罕見病等的新藥申請可實(shí)行快速審批，隨后在有關(guān)藥品注冊審批方面的文件中，均提到了“罕見病快速、優(yōu)先審評”。2018年5月，國家衛(wèi)生健康委員會（簡稱國家衛(wèi)健委）等五部委首次發(fā)布121種罕見病目錄和58種相關(guān)治療藥物的經(jīng)濟(jì)保障政策，國家衛(wèi)健委2019年又發(fā)布了罕見病診療指南和21種罕見病藥品名單；2019年修訂的《藥品管理法》第16 條和第96 條明確提出，國家鼓勵罕見病藥品的研發(fā)，并進(jìn)行優(yōu)先審評審批；2020年實(shí)施的《基本醫(yī)療衛(wèi)生和健康促進(jìn)法》同樣提出對罕見病實(shí)行優(yōu)先審批。2021年有60多種罕見病藥物獲批上市，40多種被納入國家醫(yī)保目錄，涉及25種疾病。

此外，我國還出臺了罕見病診治相應(yīng)政策，對罕見病患者實(shí)行注冊登記，當(dāng)前我國罕見病患者數(shù)量已超2 000 萬例，已對171 種/類罕見病開展注冊登記研究，建立了188 個臨床研究隊(duì)列，注冊登記罕見病患者68 408例，追蹤25 994例患者［2］。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，我國現(xiàn)有罕見病相關(guān)藥物政策共24 個，詳見表1［其中國家醫(yī)保局為國家醫(yī)療保障局，國家藥監(jiān)局即國家藥品監(jiān)督管理局，國家食藥監(jiān)局即國家食品和藥品監(jiān)督管理（總）局，國家衛(wèi)健委即國家衛(wèi)生健康委員會；發(fā)布時(shí)間跨度為1999年4月至2022年6月］。

表1 罕見病藥物政策名稱及涉及內(nèi)容Tab.1 Name and content of policies related to rare disease drugs

1.2 政策分析

上述24個罕見病藥物保障政策中，涉及注冊評審、臨床評價(jià)、《醫(yī)保目錄》、發(fā)展規(guī)劃、用藥保障機(jī)制分別有12，8，2，1，1個。隨著國家藥物政策不斷完善，藥品集中帶量采購不斷向創(chuàng)新藥傾斜，促使我國藥品生產(chǎn)企業(yè)從仿制型向創(chuàng)新型轉(zhuǎn)變，罕見病藥物生產(chǎn)也逐漸被企業(yè)關(guān)注；對罕見病治療藥品等臨床急需的境外新藥，國家也建立專門綠色通道進(jìn)行審評審批，罕見病已初步納入我國政府公共治理的范疇，由政府主導(dǎo)和干預(yù)，按計(jì)劃生產(chǎn)管理和供給；這些政策的出臺，為罕見病用藥提供了重要的政策和經(jīng)濟(jì)保障。但我國罕見病藥物政策與發(fā)達(dá)國家體系比較尚未健全，市場發(fā)展還未成熟，藥品研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、經(jīng)營、醫(yī)保等方面均有待完善和創(chuàng)新。

2 我國醫(yī)保目錄收載情況

按國家衛(wèi)健委等五部委《第一批罕見病目錄》涉及的121 個病種統(tǒng)計(jì)，2019 年版《醫(yī)保目錄》包含39 個罕見病用藥，覆蓋19 種罕見??；2020 年版、2021 年版分別包含45 個及56 個罕見病用藥，分別覆蓋23 種及26 種罕見病，2021 年版《醫(yī)保目錄》覆蓋率約22%，且較之前年份呈逐年遞增趨勢，詳見表2（其中“談判”指該藥在相應(yīng)年版本起進(jìn)入醫(yī)保談判藥品目錄）。

表2 罕見病用藥醫(yī)保目錄收載情況Tab.2 Inclusion of rare disease drugs in the NRDL

3 我國用藥現(xiàn)狀

3.1 法規(guī)保障體系不健全

近年來，有關(guān)罕見病用藥的制度保障在我國相關(guān)法規(guī)中有所涉及。但仍存在頂層設(shè)計(jì)缺失、權(quán)威性不夠、界定標(biāo)準(zhǔn)模糊，對藥物審批流程、資金扶持等并未進(jìn)行具體規(guī)定等問題［3］。我國迄今尚無一部專門的罕見病用藥法律，法律法規(guī)中的零散規(guī)定，無法保障復(fù)雜的罕見病用藥體系。雖然有關(guān)部門為其提供了“綠色通道”（即可使用優(yōu)先審評程序）。但在其臨床應(yīng)用中，罕見病治療還缺乏有關(guān)技術(shù)規(guī)范、臨床診斷路徑、用藥標(biāo)準(zhǔn)等，罕見病保障事業(yè)的推進(jìn)力度小、廣度窄、速度慢，相關(guān)監(jiān)督管理機(jī)制也不到位。

3.2 藥品品種缺乏

全球現(xiàn)有罕見病超7 000 種，僅不到10%有已批準(zhǔn)的治療藥物或方案［4］，其中80%屬遺傳性疾病。患者數(shù)已超2.5 億，兒童患病率超50%，且30%患兒壽命不足5 歲［5］。雖然罕見病病種多，患者總數(shù)也不少，但單病種患者的數(shù)量較少，加之研發(fā)對專業(yè)要求極高，研發(fā)周期極長，導(dǎo)致罕見病用藥臨床試驗(yàn)開展困難，特別是患兒，受其體質(zhì)、發(fā)育等因素影響，對其開展臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)極大，故常無法及時(shí)得到有效的治療藥物，國產(chǎn)藥物更是極少。我國罕見病用藥基本依賴進(jìn)口，即使國外有藥，也存在國內(nèi)無藥的情況，如《第一批罕見病目錄》121 種罕見病中有74 種，其對應(yīng)治療藥物在美國、歐盟及日本上市銷售，但也有21 種罕見病用藥未在我國上市（數(shù)據(jù)參見罕見病發(fā)展中心2020 年2 月28 日發(fā)布的《中國罕見病藥物可及性報(bào)告2019》）。

3.3 藥品費(fèi)用高

罕見病多為基因缺陷導(dǎo)致的單病種但常危及生命的重大疾病，具有發(fā)病率低、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜等特點(diǎn)，且多為慢性疾病。發(fā)病常始于兒童期，通常無法根治，其并發(fā)癥也很多，需多次手術(shù)或長期依賴藥物維持，高昂的手術(shù)及藥物費(fèi)用給患者家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)壓力［6］，患者數(shù)量少導(dǎo)致的高藥物研發(fā)成本，也推高了臨床用藥定價(jià)，如《第一批罕見病目錄》中治療非典型溶血性尿毒癥的依庫珠單抗（商品名Soliris），我國既無仿制藥，也未將其納入《醫(yī)保目錄》范疇。據(jù)報(bào)道，使用該藥患者的年治療費(fèi)用高達(dá)60 萬美元，一般患者根本無法承受［7］。

3.4 醫(yī)保報(bào)銷種類少且比例小

我國僅少部分已上市罕見病用藥納入了社會醫(yī)療保險(xiǎn)目錄。對于患者需長期使用藥物，醫(yī)保如不能報(bào)銷或報(bào)銷比例小，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會越來越大［8］?！缎罗r(nóng)合藥品目錄》中，各省份覆蓋的罕見病用藥品種亦存在差異，如對于不常見的罕見病苯丙酮尿癥、肺動脈高壓、戈謝病等的治療藥物各省目錄中均未涉及；不同區(qū)域所列入的報(bào)銷病種也有區(qū)別，如血友病用藥僅在福建、廣東、安徽、四川可報(bào)銷，生長激素缺乏癥用藥僅在福建、四川可報(bào)銷，遺傳性血管性水腫用藥僅在福建、安徽、河南可報(bào)銷。此外，罕見病保障模式地方差異化明顯，政策配合力度也有限。

3.5 研究投入不足，專利保護(hù)期較短

雖然醫(yī)藥制造業(yè)是我國資金投入較大的行業(yè)之一，但用于罕見病藥品研發(fā)的比例卻十分有限［9］。故需加大相應(yīng)資金投入，否則不僅使罕見病用藥研發(fā)受限，甚至導(dǎo)致相關(guān)臨床試驗(yàn)無法開展。同時(shí)，我國僅對批準(zhǔn)上市的罕見病用藥提供6年的試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)期，現(xiàn)有專利保護(hù)制度難以消除藥品生產(chǎn)企業(yè)研制罕見病藥物的后顧之憂，從而直接導(dǎo)致其不愿意投入研發(fā)，阻礙了我國罕見病藥物的發(fā)展。

3.6 超適應(yīng)證用藥較普遍

在有藥治療的罕見病中，超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象較普遍。如《第一批罕見病目錄》中的β-酮硫解酶缺乏癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥、戊二酸血癥Ⅰ型、甲基丙二酸血癥、多種酰基輔酶A 脫氫酶缺乏癥和丙酸血癥，治療藥物均為左卡尼汀，但左卡尼汀藥品說明書中的適應(yīng)證僅包含原發(fā)性肉堿缺乏癥。又如靜注人免疫球蛋白（pH4）、瑞舒伐他汀鈣片、注射用重組人凝血因子Ⅷ、依折麥布片及地特胰島素注射液在公立醫(yī)院中各品種年使用金額為10 億元至70 億元（人民幣），而罕見病非上述藥品的主要適應(yīng)證。我國對超藥品說明書用藥尚無明確的立法規(guī)定，一旦發(fā)生醫(yī)療糾紛，醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)療工作者往往處于被動地位，且超適應(yīng)證用藥無法通過醫(yī)保報(bào)銷，增加了患者的負(fù)擔(dān)［10］?？傊m應(yīng)證用藥極大地降低了罕見病用藥的可及性。

3.7 缺少數(shù)據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)，民眾認(rèn)知極有限

由于缺乏官方權(quán)威機(jī)構(gòu)組織的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)和研究，也尚未制訂符合我國國情的罕見病界定標(biāo)準(zhǔn)，普通民眾對罕見病的關(guān)注度較低，缺乏對罕見病的認(rèn)知和相關(guān)醫(yī)學(xué)知識，也無及時(shí)正確判斷罕見病的能力，無法有效地通過遺傳學(xué)檢查、產(chǎn)前篩查、新生兒篩查等醫(yī)療手段預(yù)防和發(fā)現(xiàn)新生兒的罕見遺傳病。同時(shí)，罕見病病種繁多且表型復(fù)雜，臨床準(zhǔn)確診斷難度較大，所需周期也較長。

4 保障政策建議

4.1 建立健全法規(guī)保障體系

罕見病與常見病同為衛(wèi)生領(lǐng)域公共治理需解決的問題，相關(guān)管理部門應(yīng)從國家大衛(wèi)生戰(zhàn)略的高度，成立專門機(jī)構(gòu)或第三方機(jī)構(gòu)，對罕見病患者家庭狀況、治療情況、年治療費(fèi)用、患病致殘種類、社會融合度、婚姻、教育、就業(yè)等情況進(jìn)行詳細(xì)、精準(zhǔn)的調(diào)查，將罕見病保障事業(yè)與健康扶貧、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、中國制造等重要戰(zhàn)略關(guān)聯(lián)，建立健全具有前瞻性的罕見病醫(yī)療保障法規(guī)體系。

4.2 提高藥物保供能力

相關(guān)部門應(yīng)根據(jù)各罕見病發(fā)病情況未雨綢繆，提早介入境外已獲批上市相關(guān)藥品［11］，在其尚未獲得我國藥品相關(guān)批準(zhǔn)前即制定特殊的關(guān)稅政策，在定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試用或相關(guān)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，科學(xué)評估其效果和醫(yī)保測算，擬訂價(jià)格談判相關(guān)機(jī)制，降低進(jìn)口價(jià)格，并在國家政策扶持下將罕見病用藥全部納入醫(yī)保，根據(jù)患者病種和家庭經(jīng)濟(jì)狀況的不同，制訂合理的價(jià)格成本。建議國家藥監(jiān)部門改革罕見病藥物審批流程，對于一些境外已批準(zhǔn)的、治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病的創(chuàng)新藥，可有附帶條件地快速批準(zhǔn)上市。并在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步健全罕見病藥物的市場準(zhǔn)入法規(guī)和方案，優(yōu)化罕見病用藥的臨床試驗(yàn)和審批流程，鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)，確保罕見病藥物的可及性。

4.3 建立科學(xué)合理的藥品價(jià)格體系

政府、社會人士、慈善機(jī)構(gòu)等應(yīng)參與減輕罕見病患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。罕見病的保障措施除治療外，還需加大預(yù)防、篩查、康復(fù)、照護(hù)等健康服務(wù)及信息與社會融入等其他相關(guān)服務(wù)的提供力度［12］。應(yīng)將罕見病納入衛(wèi)生公益項(xiàng)目，開展全國性調(diào)查，制訂適宜的罕見病目錄、診療標(biāo)準(zhǔn)，積極探索罕見病的醫(yī)療保障路徑（政策、保障機(jī)制、互助基金、專項(xiàng)籌措保障基金等）。并不斷建立和完善適應(yīng)我國國情的罕見病價(jià)格保障體系，從而降低罕見病治療費(fèi)用。

4.4 擴(kuò)大醫(yī)保報(bào)銷范圍和比例

注重將治療費(fèi)用較低、治療手段成熟且治療效果較好、對社會影響較大的罕見病盡早納入我國的基本醫(yī)療保險(xiǎn)或城鄉(xiāng)居民大病保險(xiǎn)范圍，必要時(shí)可在經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不同層級的城市設(shè)立罕見病試點(diǎn)。創(chuàng)新罕見病及其用藥的特殊專項(xiàng)保險(xiǎn)策略體系，制訂相應(yīng)罕見病醫(yī)保的范疇和比例，對于政策范圍內(nèi)的罕見病患者，審核通過后全額報(bào)銷醫(yī)療費(fèi)用。

4.5 加大制度支持和專利保護(hù)力度

建議實(shí)行罕見病藥品特殊注冊制度，或在現(xiàn)有注冊管理制度中，將“快速”“優(yōu)先”等字樣改為確切（且不超過1年）的期限。對于罕見病藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)高的特點(diǎn)，建議政府針對研發(fā)企業(yè)制訂相關(guān)稅收減免和資金資助政策，獲批上市的罕見病藥品可獲得不超過10%的稅收減免；還可下?lián)軐？钣糜诤币姴∷幬镅邪l(fā)。為保障經(jīng)費(fèi)的可持續(xù)發(fā)展，還可建立一套利潤返還機(jī)制，對于曾獲得政府資金資助的藥品生產(chǎn)企業(yè)，在獲利超出一定限額后，需拿出部分利潤回報(bào)政府，讓市場處于良性循環(huán)，從而解決藥品生產(chǎn)企業(yè)資金投入巨大的后顧之憂，同時(shí)政府也有能力源源不斷地支持新生企業(yè)發(fā)展；制訂罕見病藥品市場獨(dú)占許可制度，對獲批上市的罕見病藥品及數(shù)據(jù)給予20 年的市場保護(hù)期，不受與貿(mào)易有關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)協(xié)議（《TRIPS 協(xié)議》）中藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)期為6年的限制。

4.6 加強(qiáng)用藥指導(dǎo)和監(jiān)督

針對121種罕見病和現(xiàn)有的罕見病治療藥物，制訂嚴(yán)格的臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)，并隨時(shí)通過罕見病診療協(xié)作網(wǎng)進(jìn)行監(jiān)督檢查，指導(dǎo)合理用藥；同時(shí)依托國家建立的區(qū)域公益性醫(yī)療機(jī)構(gòu)，開展罕見病診療能力建設(shè)，全面提升各區(qū)域罕見病診療能力，充分發(fā)揮全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的作用，定期組織開展培訓(xùn)和學(xué)術(shù)會議，提高成員醫(yī)院臨床醫(yī)師識別、診斷、治療罕見病的能力和水平。

4.7 加強(qiáng)數(shù)據(jù)積累、聯(lián)動和知識科普

在權(quán)威管理機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)下，建立健全罕見病注冊登記人工智能化平臺，不斷豐富基礎(chǔ)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，科學(xué)描述罕見病的病情發(fā)展指標(biāo)，基因組學(xué)等數(shù)據(jù)，開展藥物臨床試驗(yàn)和尋找藥物靶點(diǎn)，推動罕見病的診療和藥物研發(fā)；結(jié)合醫(yī)保數(shù)據(jù)，將罕見病患者的注冊登記數(shù)據(jù)信息與醫(yī)療保險(xiǎn)信息進(jìn)行有效對接，便于在全國范圍內(nèi)開展罕見病流行病學(xué)研究［13］，為罕見病的研究和定義及政策的制訂提供強(qiáng)有力的證據(jù)支持。同時(shí)加大罕見病認(rèn)知的科學(xué)普及，提高公眾認(rèn)知度。