基于伏邪理論探討糖尿病腎病分期治療

王婉懿 王悅芬 謝晉 于宗業(yè) 李一民

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)在我國糖尿病人群中發(fā)病率為20%～40%,是糖尿病的主要并發(fā)癥和死亡原因,以蛋白尿和水腫為主要表現(xiàn)[1]。目前DN已超越腎小球腎炎,成為我國終末期腎病的主要病因[2-3]。DN屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”“水腫”“尿濁”“虛勞”等范疇,現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為本病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),糖尿病遷延日久,耗氣傷陰,五臟受損,兼夾痰、熱、郁、瘀等致病[4]。吳又可在《瘟疫論》中首次提出“伏邪”概念,將潛伏于人體的雜氣、癘氣稱為“伏邪”。當(dāng)代許多研究者也認(rèn)為DN與伏邪有關(guān)[5-7]。高糖環(huán)境下,晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)沉積于腎臟,引起細(xì)胞外基質(zhì)的沉積,腎小球系膜基質(zhì)增生,腎小球基底膜增厚,形成K-W結(jié)節(jié),最終導(dǎo)致腎小球硬化。AGEs在腎組織的沉積、細(xì)胞外基質(zhì)的沉積過程與伏邪在腎絡(luò)的累積過程性質(zhì)相似,足細(xì)胞、腎小球基底膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是膜原發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。AGEs是DN發(fā)病的重要病理環(huán)節(jié),在此基礎(chǔ)上形成的伏邪在不同分期病理特點(diǎn)也隨之產(chǎn)生變化,故本文基于伏邪理論探討糖尿病腎病的分期治療,以期為中醫(yī)藥防治糖尿病腎病開拓新的思路和方法。

1 伏邪理論對DN病機(jī)的闡釋

伏邪理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,由明代吳又可在《瘟疫論》中首次提出,以“伏邪”概括此概念:“先伏而后行者,所謂溫疫之邪,伏于膜原……此時(shí)但可疏利,使伏邪易出?！毙皻馇忠u機(jī)體,正氣不足無力抗邪,邪氣得以藏伏于膜原,復(fù)感外邪而發(fā)病。正氣虧虛是DN發(fā)病的前提條件,熱、風(fēng)、痰、濕、瘀是邪氣伏藏的物質(zhì)基礎(chǔ),膜原是伏邪潛藏及損傷的主要部位。腎虛為消渴發(fā)展至消渴腎病的基礎(chǔ),消渴日久,腎精虧虛,氣虛及陽,日久及脾,脾腎陽虛,脾失健運(yùn),腎失固攝,水谷精微運(yùn)化失常,精微下注形成尿濁;日久陽損及陰,脾、腎、肝三臟俱損,陰陽兩虛,腎氣衰微,開闔不利,水液停聚出現(xiàn)水腫;腎失封藏,氣化不利,升降失司,清陽不升,濁陰難降,發(fā)為關(guān)格。

機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài),AGEs在體內(nèi)不斷蓄積,與其特異性受體(receptors for advanced glycation end products,RAGE)結(jié)合,激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C、多元醇等信號通路,引起腎組織的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激,導(dǎo)致腎組織損傷[8]。AGEs-RAGE軸的激活使得腎小球基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)增加、腎小球纖維化,此過程與中醫(yī)伏邪致病機(jī)制相似。腎小球?yàn)V過膜是物質(zhì)濾過的分子和電荷屏障,由足細(xì)胞、腎小球基底膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞組成,將進(jìn)入腎小球入球小動(dòng)脈的血液濾過成原尿,血液相對屬里,尿液相對屬外,因此腎小球?yàn)V過膜是三焦膜原發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。伏邪長期伏藏于膜原,損傷腎絡(luò),在DN不同分期有不同的表現(xiàn)形式:形成期以氣陰兩虛,熱邪內(nèi)伏為主;進(jìn)展期以脾腎陽虛,風(fēng)邪內(nèi)伏為主;終末期以陰陽兩虛,濁毒內(nèi)蘊(yùn)為主[9]。見圖1。

圖1 基于伏邪理論探討DN分期示意圖

2 基于伏邪的DN各期病機(jī)特征分析

2.1 氣陰兩虛、熱邪內(nèi)伏是DN形成期的病機(jī)特征

《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰“此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也,肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴”“有所勞倦,形氣衰少,谷氣不盛,上焦不行,下脘不通,胃氣熱,熱氣熏胸中,故內(nèi)熱”,故飲食不節(jié)是伏熱的重要來源?！岸栒?足陽明胃也,胃中熱盛,津液枯涸,水谷即消,謂之曰消”,說明陽明熱盛津涸與消渴病有密切關(guān)系。DN由糖尿病陰虛燥熱的基本病機(jī)日久遷延而來,早期即有明顯的乏力、口渴等氣陰兩虛的癥狀,可見熱雖伏而不顯,卻可暗耗氣陰,形成而氣陰兩虛的病理狀態(tài)。在DN證候?qū)W研究中,氣陰兩虛亦為疾病形成期階段最為常見的證候表現(xiàn)[10]。

王耀獻(xiàn)教授認(rèn)為“伏熱”在DN發(fā)病中有重要作用,提出“伏熱致癥”為DN的核心病機(jī)[11]。伏熱胃腸,上以煎熬肺陰而見多渴多飲,煎灼胃陰從而易饑多食;日久下及于腎,熱伏腎絡(luò),食氣傷陰,腎失固攝,水谷精微下泄,故小便渾濁,見微量白蛋白尿。可見氣陰兩虛是DN形成期的主要病機(jī),熱邪內(nèi)伏是始動(dòng)因素。DN形成期伏熱為始動(dòng)病因,而炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激是“熱”的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[12]。AGEs-RAGE軸可增強(qiáng)腎組織內(nèi)炎癥及氧化應(yīng)激,可通過激活關(guān)鍵促炎作用的核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信號通路,增強(qiáng)糖尿病腎臟中各種炎性細(xì)胞因子、趨化因子和粘附分子的表達(dá)和產(chǎn)生[13]。AGEs以RAGE依賴的方式通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NOX)促進(jìn)氧化應(yīng)激,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生[14]。

2.2 脾腎陽虛,風(fēng)邪內(nèi)伏是DN進(jìn)展期的病機(jī)特征

《黃帝內(nèi)經(jīng)》:“怒則氣上逆,胸中蓄積,血?dú)饽媪?髖皮充肌,血脈不行,轉(zhuǎn)而為熱,熱則消肌膚,故為消癉。”肝為剛臟,將軍之官,主疏泄,體陰而用陽,以血為本,以氣為用,肝腎共寄相火,情志失常,肝失條達(dá),可引起肝臟氣陰兩虛,陰虛則生風(fēng)。進(jìn)展期為臨床白蛋白尿快速進(jìn)展期,DN日久遷延,窮必及于脾腎。脾為后天之本,氣血生化之源,精微物質(zhì)由脾化生,由腎收藏,脾不升清,腎不藏精,瘀濁內(nèi)停,膏脂下流,精微外泄日久則脾氣不足,腎氣更虛。脾腎陽虛,元陽不足,命門火衰,故將軍怒而爭之,肝升發(fā)亢動(dòng)而生內(nèi)風(fēng)。《臨證指南醫(yī)案·卷五·風(fēng)》“風(fēng)能流動(dòng)鼓蕩”,內(nèi)生伏風(fēng)與水濕風(fēng)邪相挾為患,則見眼瞼及下肢水腫,尿中出現(xiàn)大量泡沫。日久風(fēng)邪深伏于腎絡(luò),與濕熱、痰濁、血瘀等相互膠結(jié),腎絡(luò)不和,風(fēng)性開泄,水濕精微下泄。

趙進(jìn)喜教授提出DN“腎絡(luò)伏風(fēng)”病機(jī)學(xué)說,認(rèn)為在絡(luò)脈“微型癥瘕”形成的過程中,“風(fēng)邪”為重要的致病因素,大量白蛋白尿的產(chǎn)生也和伏風(fēng)相關(guān)[15]。腎絡(luò)虧虛,風(fēng)邪乘虛侵襲人體,伏于腎之絡(luò)脈。另一方面,消渴病日久,熱蘊(yùn)成毒,熱盛可生風(fēng);肝腎氣陰兩虛,陰虛可生風(fēng);久病入絡(luò),腎絡(luò)“微型癥瘕”形成,絡(luò)脈不通,失于氣血的濡養(yǎng),血虛也可生風(fēng)。以上諸多因素均可導(dǎo)致風(fēng)邪內(nèi)擾,伏于腎絡(luò),形成“腎絡(luò)伏風(fēng)”。風(fēng)性疏泄,與腎主藏相克,腎絡(luò)風(fēng)邪內(nèi)動(dòng),導(dǎo)致腎不主藏,精微物質(zhì)外泄,引起大量蛋白尿,尿中出現(xiàn)大量泡沫。研究發(fā)現(xiàn),“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動(dòng)”病機(jī)理論的物質(zhì)基礎(chǔ)是炎癥反應(yīng),南赫等[16]研究顯示,使用祛風(fēng)通絡(luò)藥物可通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信號通路,保護(hù)腎組織免受免疫炎性損傷,從而降低尿蛋白,改善腎功能。陳宇等[17]用從風(fēng)論治法代表方藥益氣搜風(fēng)顆粒可通過高糖誘導(dǎo)人腎小球系膜細(xì)胞下調(diào)白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β1含量和mRNA的表達(dá)水平,改善炎癥反應(yīng)。

2.3 陰陽兩虛,濁毒內(nèi)伏是DN終末期的病機(jī)特征

DN終末期久延病重,氣陰虧耗,氣虛及陽,陽損及陰,最終脾、腎、肝三臟皆損,導(dǎo)致陰陽兩虛;病至終末期,甚至真元耗傷,腎陽衰微。此期雖本虛為甚,但標(biāo)實(shí)之證亦不可忽視。濁毒阻滯氣機(jī),腎失氣化,脾失健運(yùn),無力運(yùn)化水液,水濕停聚,氣機(jī)停滯郁而化熱,火熱燔灼,煎熬津液,煉液為痰,煉血為瘀,痰、濕、熱、瘀病理產(chǎn)物相互攀援,膠結(jié)為濁;脾不散精,升清降濁失司,導(dǎo)致水谷不能運(yùn)化精微反壅滯相干而變生濁邪,閉阻腎絡(luò),濁毒久伏入絡(luò),阻滯血絡(luò),脈絡(luò)不通,“腎絡(luò)癥瘕”形成。“熱、濕、痰、瘀”相互搏結(jié),既可使已有之癥瘕難于消散,又可釀生新的癥瘕,如此惡性循環(huán),病情漸進(jìn)加重[18]。腎陽衰敗,水濕泛濫,濁毒內(nèi)停,重則上下格拒。濁毒犯胃,胃氣上逆,則惡心嘔吐、食欲不振;水飲凌心射肺,則心悸氣短、胸悶喘憋不能平臥;溺毒入腦,則神志恍惚、意識不清,甚則昏迷不醒;腎元衰敗,濁邪壅塞三焦,腎關(guān)閉塞,則少尿或無尿并見嘔惡,以致關(guān)格。

國醫(yī)大師呂仁和提出“腎絡(luò)微型癥瘕”病機(jī)學(xué)說,認(rèn)為DN及其并發(fā)癥的發(fā)生實(shí)質(zhì)上是消渴病久治不愈,久病入絡(luò),傷陰耗氣,痰郁熱瘀互相膠結(jié)于絡(luò)脈,形成微型癥瘕,由聚漸成積的過程[19]。氣血津液代謝失常,內(nèi)生水濕、痰濁、郁熱、瘀血等病理產(chǎn)物,諸邪夾雜為患,瘀血兼夾痰、濕、熱邪互結(jié)化為濁毒,損傷腎絡(luò),成為DN終末期關(guān)鍵的病理環(huán)節(jié)。其中由于DN日久,久病入絡(luò),毒濁之邪為其中最關(guān)鍵的病理因素。終末期糖脂代謝紊亂進(jìn)一步加重,以AGEs為主的中大分子毒素及蛋白結(jié)合毒素分子質(zhì)量≥500,難以被常規(guī)血液透析清除,是影響系統(tǒng)最多、證據(jù)最強(qiáng)的尿毒癥毒素[20]。隨著DN終末期腎衰竭的進(jìn)行性加重,蛋白結(jié)合毒素在體內(nèi)不斷蓄積,化為毒濁,伏于腎絡(luò),引起炎癥反應(yīng),加速腎功能的惡化,最終引起代謝紊亂及多系統(tǒng)功能失調(diào)。

3 基于伏邪理論的DN各期核心治法及常用方藥

3.1 形成期治以益氣養(yǎng)陰,透熱外達(dá)

DN形成期氣陰兩虛,熱邪伏藏于半表半里之三焦膜原,日久與水濕相膠結(jié),單用清熱之法難以祛除伏熱,須益氣養(yǎng)陰之品,配合分消之法祛除伏邪。葉天士《溫?zé)嵴摗分^:“再論氣病有不傳血分,而邪留三焦,猶之傷寒中少陽病也。彼則和解表里之半,此則分消上下之勢?！睙崤c水濕之邪膠結(jié)難解,單純清熱祛濕之法,如用黃柏、秦皮等苦寒之品,反傷及正氣,有時(shí)卻收效甚微。惟用分消走泄之法,宣暢三焦氣機(jī),使?jié)駸釓纳现邢氯糠窒?。齊振強(qiáng)等[21]以辛溫宣透、芳香化濕之品開上,如藿香、杏仁、桔梗、蘇葉等;以芳香走竄之品暢中,如半夏、厚樸、砂仁、白蔻仁等;以淡滲利濕之品導(dǎo)下,如茯苓、豬苓、滑石、通草等;參以益氣、養(yǎng)陰、溫陽之法,以求濕熱去而正不傷,扶正而不助濕熱,共同治療慢性腎臟病濕熱證。劉光珍教授用分消走泄法治療慢性腎臟病,上焦以提壺揭蓋,疏風(fēng)宣肺,方用桑杏湯、杏蘇飲;中焦以辛開苦降,宣通氣機(jī),方用藿香正氣散、溫膽湯;下焦以淡滲利濕,清利為主,方用八正散、龍膽瀉肝湯,共同通利三焦,同時(shí)配伍健運(yùn)中州、消食和胃、行氣導(dǎo)滯之品,使?jié)駸嶂畾夥值蓝鸞22]。

筆者導(dǎo)師常用自擬薏米方治療DN形成期患者,以葉天士分消走泄之法,濕熱分治,使伏熱由上下分消而出。該方以薏米、茯苓皮為君,甘淡、利水滲濕,使?jié)駸釓男”愣?厚樸、半夏運(yùn)脾除濕,牡丹皮、炒梔子、茵陳、白花蛇舌草清利濕熱、瀉火涼血,杏仁苦辛、開宣上焦肺氣,生地、黃芪、山藥、女貞子益氣養(yǎng)陰益腎;石膏、通草、竹葉甘寒淡滲,增強(qiáng)薏米和茯苓皮清熱利濕之力。全方益氣養(yǎng)陰,清熱利濕泄?jié)?使?jié)駸嵝皻鈴娜狗窒ァ?/p>

3.2 進(jìn)展期治以健脾益腎,搜風(fēng)剔絡(luò)

DN進(jìn)展期脾腎兩虛,伏風(fēng)與濕熱、濁毒、血瘀膠結(jié)于腎絡(luò),在腎絡(luò)癥瘕形成過程中起重要作用,濕性黏膩重濁,蛋白難除,腎病纏綿難愈。葉天士《臨證指南醫(yī)案》:“謂瘧邪經(jīng)月不解,勢必邪結(jié)血中,有癥瘕瘧母之累瘁,制方鱉甲煎丸,方中大意取用蟲蟻有四,意謂飛者升、走者降、靈動(dòng)迅速、追拔沉混氣血之邪?！蹦I絡(luò)癥瘕非一日可形成,非一般攻補(bǔ)之法可治療,只考慮攻邪,徒傷正氣,反使病邪日漸痼結(jié),邪伏日深,唯血肉有情之蟲蟻藥方可搜剔達(dá)絡(luò),直達(dá)病灶祛除病邪。吳鞠通曾謂之曰:“食血之中,飛者,走絡(luò)入血分,可謂無微不入,無堅(jiān)不破?！惫蕬?yīng)多加入全蝎、水蛭、虻蟲、烏梢蛇等蟲蟻藥以破血化瘀,通經(jīng)破癥。蟲蟻藥物藥力專一,能迅速袪邪而不傷正氣,用藥時(shí)需注意輕重緩急,權(quán)衡利弊,中病即止。

李雅純等[23]和郭帥等[24]發(fā)現(xiàn)化瘀通絡(luò)中藥(丹參、川芎、地龍、水蛭、全蝎)能夠減輕糖尿病腎病大鼠腎組織病理損傷,改善腎纖維化,其機(jī)制可能與抑制AMP依賴的蛋白激酶/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4和轉(zhuǎn)化生長因子-β/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路相關(guān)。汪勤等[25]用益氣通絡(luò)方(水蛭、地龍、桂枝、黃芪、麥冬、生地等)干預(yù)鏈脲佐菌素糖尿病大鼠,發(fā)現(xiàn)大鼠糖化血清蛋白及血清AGEs明顯降低。韓靜等[26]研究發(fā)現(xiàn),活血解毒方可下調(diào)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)內(nèi)AGEs、RAGE、NF-κB表達(dá)水平,抑制炎癥反應(yīng)。

風(fēng)證當(dāng)以風(fēng)藥愈,王悅芬等[27]常用地龍、水蛭、劉寄奴、鬼箭羽、穿山龍等風(fēng)藥以破血逐瘀、活血通絡(luò),創(chuàng)立補(bǔ)腎活血方,可促進(jìn)DN大鼠AGEs從尿液排泄,減少AGEs在腎臟組織的蓄積,下調(diào)氧化應(yīng)激水平,對DN有防治作用。

3.3 終末期治以陰陽雙補(bǔ),泄?jié)嵯Y

DN終末期陰陽俱虧,痰、濕、熱、瘀化生為濁毒阻滯三焦,治以袪邪泄?jié)?暢達(dá)三焦,透達(dá)膜原?；谌箽饣碚?以通調(diào)三焦氣機(jī)為原則,以宣上、暢中、滲下為主要治法,以益腎泄?jié)釣橹?同時(shí)調(diào)暢氣機(jī),清濁得分。

筆者導(dǎo)師治療終末期DN常用人參、熟地、菟絲子、杜仲、鹿角膠、鱉甲膠等陰陽雙補(bǔ)之品;宣清上焦常用芳香輕化,宣發(fā)肺氣之品,如桑白皮、白芥子、紫蘇等,又恐芳香辛燥,故佐以生地黃、山藥、山萸肉、枸杞子、女貞子、五味子等顧護(hù)陰液,滋少陰而壯腎水;暢達(dá)中焦以黃芪、大黃升清降濁,樞轉(zhuǎn)中焦;滲利下焦以茯苓、豬苓、澤瀉、薏苡仁等淡滲之品,使?jié)駶峥捎上陆沟贸?。終末期DN痰濕黏滯穢濁,阻滯三焦氣機(jī),使腎絡(luò)癥瘕更難以祛除,故伍以破血逐瘀通絡(luò)之丹參、當(dāng)歸、劉寄奴、鬼箭羽、川芎等。上述滋陰、益氣、補(bǔ)腎、活血等中藥被證明在AGEs-RAGE軸具有不同靶點(diǎn)阻斷作用[28]。在此基礎(chǔ)上創(chuàng)立的保腎方(黃芪、熟地黃、丹參、菟絲子、劉寄奴、鬼箭羽、水蛭)陰陽并補(bǔ)、泄?jié)嵬ńj(luò),可降低DN患者的24小時(shí)尿蛋白、血清肌酐和血尿素氮,同時(shí)該方在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中被證明顯著降低了活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,減輕氧化應(yīng)激損傷,并抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2家族相關(guān)的足細(xì)胞凋亡,可通過抑制ROS介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路及NOX4/ROS/p38信號通路,保護(hù)足細(xì)胞[29-30]。

4 小結(jié)

DN的各期病機(jī)是動(dòng)態(tài)演變的,伏邪貫穿于DN發(fā)生發(fā)展過程,在不同分期有不同的病機(jī)特點(diǎn)。DN病程可根據(jù)臨床表現(xiàn)分為形成期、進(jìn)展期和終末期,形成期以氣陰兩虛、熱邪內(nèi)伏為主,治以益氣養(yǎng)陰、透熱外達(dá);進(jìn)展期脾腎陽虛,風(fēng)邪內(nèi)伏,治以健脾益腎、搜風(fēng)通絡(luò);終末期陰陽兩虛、瘀血內(nèi)伏,治以陰陽雙補(bǔ)、泄?jié)嵯Y。DN治療上應(yīng)注重分期論治,總以扶正祛邪為綱。本文結(jié)合各家效方經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)中藥藥理研究,為從伏邪理論分期治療DN提供一定的客觀依據(jù),以期更好地指導(dǎo)臨床辨證施治。