羅世程,肖冬平,黃秀玲,左煒,胡向東,鄧志輝
非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是臨床上常見的肺癌類型,約占肺癌總病例數(shù)的85%,其癌細(xì)胞具有體積大、胞漿豐富等特點(diǎn),患者早期無明顯癥狀表現(xiàn),因此多數(shù)患者在確診時(shí)病情已進(jìn)入晚期,常已錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[1]。臨床多采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者,但藥物不良反應(yīng)較多,且易產(chǎn)生耐藥性。白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)癌細(xì)胞的有絲分裂、增殖具有較強(qiáng)的抑制作用,且該藥以人血白蛋白為載體,能夠提高腫瘤病灶內(nèi)的藥物濃度,更好地發(fā)揮藥效[2]?,F(xiàn)觀察白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC的近期療效及安全性,報(bào)道如下。
1.1 臨床資料 選取2020年10月—2022年9月南昌市第一醫(yī)院收治的66例晚期NSCLC患者,以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=33)和研究組(n=33)。2組患者臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1,具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。
1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)(2016年版)》[3]中的晚期NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)TNM分期為Ⅲb~Ⅳ期;(3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;(4)意識(shí)清醒,認(rèn)知正常;(5)患者對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)精神異常者;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)心、肝、腎功能異常者;(4)治療依從性差者;(5)對(duì)本研究用藥存在禁忌證者。
1.3 治療方法 對(duì)照組患者采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療:于化療第1、8天予注射用鹽酸吉西他濱(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))1 000 mg/m2,30 min內(nèi)靜脈滴注完畢;順鉑注射液(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))75 mg/m2,1~2 h內(nèi)靜脈滴注完畢。研究組患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療:于化療第1、8天予注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)[齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)]125 mg/m2,30 min內(nèi)靜脈滴注完畢;順鉑用法用量同對(duì)照組。
2組患者均以21 d為1個(gè)療程,持續(xù)治療3個(gè)療程。
1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血清腫瘤標(biāo)志物:于治療前及治療3個(gè)療程后抽取患者晨起空腹肘靜脈3 ml,經(jīng)離心處理后取血清,采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)其細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)水平。(2)T淋巴細(xì)胞亞群:于治療前、治療3個(gè)療程后抽取患者晨起空腹肘靜脈血3 ml,采用流式細(xì)胞檢測(cè)儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+,計(jì)算CD4+/CD8+。(3)嚴(yán)重不良反應(yīng):記錄、比較2組患者治療期間Ⅲ~Ⅳ度血小板減少、惡心嘔吐、腎功能損傷、白細(xì)胞減少等發(fā)生情況。
1.5 近期療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)療程后,患者目標(biāo)病灶完全消失,判定為完全緩解(CR);患者目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑總和縮小≥30%,判定為部分緩解(PR);患者目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑之和縮小<30%,或增大<20%,判定為穩(wěn)定(SD);患者目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑之和增大≥20%,或出現(xiàn)新發(fā)病灶,判定為進(jìn)展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。
2.1 近期療效比較 研究組ORR、DCR分別為60.61%、78.79%,分別高于對(duì)照組的36.36%、51.52%(χ2/P=3.882/0.049、5.405/0.020),見表2。
表2 對(duì)照組與研究組近期療效比較 [例(%)]
2.2 血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療前,2組血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)療程后,2組血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平較治療前降低,且研究組較對(duì)照組更低(P<0.01),見表3。
表1 對(duì)照組與研究組臨床資料比較
表3 對(duì)照組與研究組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較
2.3 T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前,2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)療程后,2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高,CD8+較治療前降低,且研究組升高/降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01),見表4。
2.4 嚴(yán)重不良反應(yīng)比較 研究組Ⅲ~Ⅳ度不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組(12.12% vs.36.36%,χ2=5.280,P=0.022),見表5。
表5 對(duì)照組與研究組Ⅲ~Ⅳ度不良反應(yīng)比較 [例(%)]
NSCLC包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌等類型,隨著病情進(jìn)展,患者可表現(xiàn)為咳嗽不止、咯血、胸痛、聲音嘶啞等癥狀[4]。晚期NSCLC患者多已失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī),僅可通過藥物化療控制患者病情進(jìn)展、延長(zhǎng)生存周期,但晚期NSCLC患者對(duì)化療的敏感性較低,故在選擇化療藥物時(shí)需謹(jǐn)慎選擇[5-6]。
吉西他濱能夠作用于DNA合成期的癌細(xì)胞,阻止其繼續(xù)復(fù)制;順鉑屬于金屬鉑類絡(luò)合物抗腫瘤藥物,能夠抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制,可損傷癌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。但吉西他濱聯(lián)合順鉑化療的藥物不良反應(yīng)較大,患者難以耐受,因此該化療方案應(yīng)用較局限[7-8]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇屬于紫杉醇類藥物,能夠使微管上的蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)相關(guān)聚合物失衡,從而促進(jìn)蛋白質(zhì)匯集,阻止癌細(xì)胞的分裂、增殖[9-10],該藥能夠調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng),促進(jìn)腫瘤壞死因子、干擾素、白介素-1等細(xì)胞因子釋放,增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷和抑制作用[11-12]。此外,白蛋白結(jié)合型紫杉醇由紫杉醇與白蛋白分子結(jié)合而成,無需復(fù)雜的溶劑,能夠提高藥物在癌細(xì)胞內(nèi)的分布濃度,減少合成溶劑的使用,故其不良反應(yīng)較少[13]。
本研究結(jié)果顯示,研究組ORR、DCR高于對(duì)照組,表明與吉西他濱聯(lián)合順鉑化療相比,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑化療能夠有效提高晚期NSCLC患者的臨床療效,推測(cè)原因?yàn)榘椎鞍捉Y(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑能夠發(fā)揮藥物協(xié)同作用,抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制,同時(shí)與游離的微管蛋白結(jié)合,促使其裝配成穩(wěn)定微管,抑制微管解聚,阻斷癌細(xì)胞有絲分裂,進(jìn)而增強(qiáng)抗癌效果[14-15]。CEA是一種酸性蛋白質(zhì),在癌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含量較多,當(dāng)癌細(xì)胞變性、壞死時(shí),其細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)受損,CEA隨即釋放入血液中,導(dǎo)致血清CEA水平升高[16];CA125是一種大分子多聚糖,與癌細(xì)胞代謝存在密切關(guān)系,常被用于診斷癌癥或評(píng)估療效[17];CYFRA21-1主要存在于上皮起源的癌細(xì)胞胞漿中,在肺癌診斷中具有重要意義,可反映患者預(yù)后[18]。本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)療程后研究組血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平低于對(duì)照組,表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者能夠有效抑制病情進(jìn)展,因白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑能夠利用白蛋白天然轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,更好地作用于腫瘤病灶,提高癌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度,從而有效調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平[19];還可激發(fā)患者體內(nèi)細(xì)胞殺傷效應(yīng)及抗體依賴細(xì)胞殺傷效應(yīng),有效阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和浸潤(rùn),同時(shí)抑制腫瘤血管形成,減少病灶血供,進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。
表4 對(duì)照組與研究組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較
CD3+存在于T細(xì)胞表面,能夠通過鹽橋與T細(xì)胞抗原受體相連,參與T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),調(diào)節(jié)晚期NSCLC患者的免疫功能;CD4+是人體重要的免疫細(xì)胞,可表達(dá)于輔助T細(xì)胞,指揮身體對(duì)抗微生物入侵,該指標(biāo)可直接反映機(jī)體免疫功能,晚期NSCLC患者的免疫系統(tǒng)多已受損,故機(jī)體CD4+降低;CD8+是一種白細(xì)胞分化抗原,其作為糖蛋白存在于部分T細(xì)胞表面,能夠使T細(xì)胞在活化后分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞,可對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生特異性殺傷作用,晚期NSCLC患者免疫功能紊亂,普遍存在CD8+過度表達(dá)情況[21]。本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)療程后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組,CD8+低于對(duì)照組,表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者能夠有效提高機(jī)體免疫功能,究其原因?yàn)椋喊椎鞍捉Y(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑能夠增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力,減少腫瘤細(xì)胞增殖導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)消耗,同時(shí)刺激患者T細(xì)胞增殖,改善免疫漂移現(xiàn)象,維持患者體內(nèi)免疫防御功能穩(wěn)定,調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群,進(jìn)而改善相關(guān)免疫指標(biāo)。此外,研究組Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組,可見白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑能夠有效降低嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率,主要因白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑能夠降低超敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)減少有機(jī)溶劑引起的血液毒性反應(yīng),且該化療方案還可活化血管內(nèi)皮細(xì)胞上的白蛋白受體,利用胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用將藥物成分運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞間質(zhì),以此達(dá)到精準(zhǔn)抗癌且可減輕機(jī)體損傷的目的。
綜上所述,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者可提高近期療效,有效提高患者的免疫功能,抑制病情進(jìn)展,且具有較高安全性。但本研究屬于單中心研究,且納入研究樣本量小、隨訪時(shí)間短等導(dǎo)致結(jié)論可能存在偏倚,今后還需開展大樣本量、多中心的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本結(jié)論的準(zhǔn)確性。
利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。