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    潤燥靈對干燥綜合征患者外周血單個核細(xì)胞白細(xì)胞介素-17調(diào)控作用研究

    2023-11-01 16:26:42胡小鈺羅澤紅黃芳琴曾蘋馬武開
    關(guān)鍵詞:潤燥低劑量綜合征

    胡小鈺 羅澤紅 黃芳琴 曾蘋 馬武開

    【摘 要】目的:探討解毒化瘀藥潤燥靈對干燥綜合征患者外周血單個核細(xì)胞(PBMCs)白細(xì)胞介素-17(IL-17)的調(diào)控作用。方法:選取符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的干燥綜合征患者30例,抽取靜脈血20 mL,分離提取PBMCs,加入10 ng·mL-1的白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、10 ng·mL-1的IL-6、1 ng·mL-1的轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、1 ng·mL-1的腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞。將細(xì)胞分為空白對照組,IL-17刺激組,IL-17抑制組和潤燥靈高、中、低劑量組。采用CCK-8檢測潤燥靈對干燥綜合征患者Th17細(xì)胞的抑制率;ELISA法檢測IL-17A、IL-17F、IL-23、TGF-β的分泌,qRT-PCR檢測IL-17A、IL-17F mRNA的表達(dá)水平。結(jié)果:CCK-8檢測結(jié)果顯示,經(jīng)潤燥靈處理24 h、48 h后,Th17細(xì)胞增殖能力下降。ELISA法檢測結(jié)果顯示,與IL-17刺激組比較,IL-17抑制組及潤燥靈高、中劑量組IL-17A、IL-17F、IL-23濃度明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。RT-PCR檢測結(jié)果示,與IL-17刺激組比較,IL-17抑制組和潤燥靈各劑量組IL-17A、IL-17F mRNA表達(dá)量顯著下調(diào),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。結(jié)論:中藥潤燥靈能夠抑制IL-17A、IL-17F、IL-23的分泌,增加TGF-β抑炎因子的分泌,從而抑制Th17細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

    【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征;潤燥靈;解毒化瘀藥;CD4+ T細(xì)胞;Th17細(xì)胞;白細(xì)胞介素-17On the Regulatory Effect of Runzaoling(潤燥靈)on Interleukin-17 in Peripheral Blood Mononuclear

    Cells of Patients with Sj?gren's Syndrome

    HU Xiao-yu,LUO Ze-hong,HUANG Fang-qin,ZENG Ping,MA Wu-kai

    【ABSTRACT】Objective:To explore the regulatory effect of the detoxifying and stasis-resolving

    drug Runzaoling(潤燥靈)on interleukin-17(IL-17)in peripheral blood mononuclear cells(PBMCs)

    of patients with Sj?gren's syndrome.Methods:Thirty patients with Sj?gren's syndrome who met the diagnostic criteria were selected.20 mL of venous blood was drawn,from which PBMCs were separated and extracted.IL-1β

    (10 ng·mL-1),IL-6(10 ng·mL-1),TGF-β(1 ng·mL-1)and tumor necrosis factor-α(1 ng·mL-1)were added to induce CD4+ T cells to differentiate into Th17 cells.The cells were divided into a blank control group,the

    IL-17 stimulation group,the IL-17 inhibition group,and the high,medium,and low dose groups of Runzaoling.CCK-8

    was used to detect the inhibitory rate of Runzaoling on Th17 cells in patients with Sj?gren's syndrome;ELISA was used for the detection of the secretion of IL-17A,IL-17F,IL-23 and TGF-β;and qRT-PCRwas used to detect the expression level of IL-17A and IL-17F mRNA.Results:

    CCK-8 results showed that after being treated with Runzaoling for 24 and 48 hours,the proliferation ability of Th17 cells decreased.The ELISA results showed that compared with the IL-17 stimulation group,the concentrations of IL-17A,

    IL-17F,and IL-23 in the IL-17 inhibition group and the high and medium dose groups of Runzaoling decreased significantly,with a statistically significant difference(P < 0.05).The RT-qPCR detection results showed that compared with the IL-17 stimulation group,the expression of IL-17A and IL-17F mRNA in the IL-17 inhibition group and each dose group of Runzaoling significantly down-regulated,with a statistically significant difference(P < 0.05).Conclusion:Chinese medicine Runzaoling can inhibit the secretion of IL-17A,IL-17F,and IL-23,and increase the secretion of anti-inflammatory factors TGF-β,to inhibit the inflammatory response of Th17 cells.

    【Keywords】 Sj?gren's syndrome;Runzaoling(潤燥靈);detoxifying and blood stasis resolving drug;

    CD4+ T cell;Th17 cell;interleukin-17

    干燥綜合征(Sj?gren's syndrome,SS)是一種以淋巴細(xì)胞增殖和進(jìn)行性外分泌腺損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病。SS主要侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺,并可累及多系統(tǒng)[1]。SS全球患病率為0.05%~1%,我國為0.33%~0.77%,主要見于45~55歲女性,男女比例約為1∶9[2]。SS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。輔助性T細(xì)胞17(Th17)是一種新發(fā)現(xiàn)的CD4+ T細(xì)胞亞群,通過分泌白細(xì)胞介素(IL)-17A、IL-17F、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞因子,在自身免疫性疾病、腫瘤、慢性炎癥等疾病過程中發(fā)揮重要作用[3]。Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在SS發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[3]。Th17細(xì)胞以分泌IL-17A和IL-17F為主,并通過調(diào)節(jié)Th1介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。Th17細(xì)胞不僅參與SS的發(fā)生、發(fā)展,而且與病情活動呈正相關(guān)。其中,IL-17A和IL-17F是該家族中最具特色的細(xì)胞因子。一旦IL-17A和IL-17F被激活,就會觸發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)潛在的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生,從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)和中性粒細(xì)胞的增殖、成熟和積聚,介導(dǎo)SS唾液腺炎癥反應(yīng)和組織損傷[4]。

    中醫(yī)學(xué)無SS的具體病名記載,根據(jù)SS的臨床表現(xiàn),大多數(shù)醫(yī)家將其歸為“燥痹”“燥毒”等范疇,其病機(jī)為“陰虛為本,燥熱為標(biāo)”,久病則燥熱入血,灼血成毒、成瘀,虛、瘀、毒相互交結(jié),虛實夾雜,纏綿難愈。潤燥靈方是課題組長期用于治療SS的有效經(jīng)驗方。前期實驗研究證實,潤燥靈方不僅能增加SS小鼠頜下腺指數(shù)及飲水量,改善模型小鼠頜下腺淋巴細(xì)胞浸潤等病理改變,而且能夠下調(diào)SS模型小鼠血清Th1/Th2和IL-17水平,調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡[5-6]。臨床研究顯示,潤燥靈在改善SS患者臨床癥狀、降低炎性指標(biāo)等方面也具有一定優(yōu)勢[7-8]。故本課題在前期臨床和實驗研究的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步觀察解毒化瘀藥潤燥靈對SS患者IL-17的調(diào)控作用,進(jìn)一步探討潤燥靈治療SS的作用機(jī)制和潛在治療靶點。

    1 臨床資料與實驗材料

    1.1 一般資料 選取2020年11月至2021年12月

    在貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的門診及住院SS患者30例,其中男6例,女24例;年齡18~75歲,平均(52.53±11.74)歲。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的原發(fā)性SS分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18~75歲;③患者自愿并簽署知情同意書。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕病者;②妊娠期或哺乳期婦女;③伴有精神性疾病者;④合并心腦血管、糖尿病、呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、腫瘤等疾病者;⑤肝腎功能損害者;⑥入組前3個月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫制劑者。

    1.5 藥 物 潤燥靈顆粒來源于貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科,藥物組成有腫節(jié)風(fēng)、山銀花、六月雪、赤芍、三七、黃精、玄參等。稱取12 g潤燥靈顆粒,溶解于20 mL含0.5%DMSO的DMEM培養(yǎng)基中,30 μm過濾器除去雜質(zhì),0.45 μm過濾器和0.22 μm過濾器過濾除菌,即為潤燥靈母液,置于4 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

    1.6 主要試劑和儀器 CCK-8(李記生物,批號LCA2001);Anti-Human CD28和CD3(聯(lián)科生物,批號AH028、AH003);IL-1β、IL-6、TNF-β和TNF-α(Genscript,批號ZO2922-10、ZO3034-10、ZO3411-10、ZO1001-10);人IL-17A、IL-17F、IL-23和TGF-β ELISA試劑盒(聯(lián)科生物,批號EK117/2-02、EK1196-01、EK123-03、EK981-01);RNA提取試劑盒(天漠生物,批號TR121-50)。實時熒光定量PCR儀(美國Thermo,型號7500);精密恒溫培養(yǎng)箱(上海一恒,型號BPH-9042);超凈工作臺(蘇州蘇潔凈化設(shè)備有限公司,型號SJ-CJ-2D);-80 ℃冰箱(中科美菱,型號DW-HL388);電子分析天平(舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司,型號FA2004);倒置熒光顯微鏡(奧林巴斯,型號IX71)。

    2 實驗方法

    2.1 外周血單個核細(xì)胞(PBMCs)的提取 采用肝素抗凝真空采血管抽取靜脈血20 mL,轉(zhuǎn)移至50 mL離心管;加入Ficoll淋巴細(xì)胞分離液,置于離心機(jī)以2000 r·min-1離心25 min,離心半徑10 cm;汲取白色絮狀層即PBMCs,用RPMI 1640培養(yǎng)基(含10% FBS)重懸細(xì)胞,活細(xì)胞計數(shù),置恒溫細(xì)胞培養(yǎng)箱。

    2.2 誘導(dǎo)分化Th17細(xì)胞 培養(yǎng)皿中加入含5 μg·mL-1的Anti-Human CD28和Anti-Human CD3的PBS溶液,4℃包被24 h;并將分離獲得的PBMCs加入預(yù)先包被的培養(yǎng)皿中,加入10 ng·mL-1的IL-1β、10 ng·mL的IL-6、1 ng·mL-1的TGF-β、1 ng·mL-1的TNF-α誘導(dǎo)分化Th17細(xì)胞72 h,采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行鑒定[9]。

    2.3 CCK-8檢測潤燥靈對Th17細(xì)胞活性的影響 將Th17細(xì)胞接種于96孔板,每孔100 μL;將潤燥靈濃度設(shè)為0.1,0.5,1,1.5,2.5,5,10 mg·mL-1(根據(jù)潤燥靈的CCK-8檢測計算出IC50值確定給藥劑量)。每組3個復(fù)孔,同時設(shè)空白孔(含培養(yǎng)基、CCK-8溶液,不含細(xì)胞、藥物),對照孔(含培養(yǎng)基、細(xì)胞、CCK-8溶液,不含藥物)。放置于37 ℃、體積分?jǐn)?shù)為5%的CO2恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h和48 h后,加入10 μL CCK-8溶液,孵育4 h,終止培養(yǎng),采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA法)檢測OD 450 nm吸光值。

    2.4 細(xì)胞分組及藥物干預(yù) 調(diào)整細(xì)胞懸液濃度為2×106·mL-1,將懸浮生長的Th17細(xì)胞接種在6孔板,根據(jù)2.3中結(jié)果,篩選出潤燥靈的給藥濃度,將細(xì)胞分為6組,分別為空白對照組,IL-17刺激組,IL-17抑制組,潤燥靈高、中、低劑量組。空白對照組加等體積PBS液,IL-17刺激組加2.5 μmmol·L-1的SR 0987,IL-17抑制組加入1 μmmol·L-1的GSK 2981278,潤燥靈高、中、低劑量組分別加入2.5,1.5,1 mg·mL-1潤燥靈溶液。置于37 ℃、體積分?jǐn)?shù)為5%的CO2恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h。

    2.5 ELISA法檢測IL-17A、IL-17F、IL-23和TGF-β含量 按試劑盒說明書對IL-17A、IL-17F、IL-23和TGF-β的含量進(jìn)行檢測。將標(biāo)準(zhǔn)品稀釋為7個不同濃度梯度的標(biāo)準(zhǔn)品溶液,每孔加入

    50 μL稀釋的檢測抗體。300 r·min-1振蕩,室溫孵育2 h,倒去液體,洗板6次。每孔加入100 μL辣根過氧化物酶標(biāo)記的鏈霉親和素,300 r·min-1振蕩,孵育45 min。加入100 μL顯色底物,孵育30 min。加入終止液,置于酶標(biāo)儀上檢測各孔在450 nm波長處的OD值。建立相應(yīng)擬合曲線,OD值得出各樣品IL-17A、IL-17F、IL-23和TGF-β濃度。

    2.6 qRT-PCR法檢測IL-17A、IL-17F mRNA的表達(dá) 按試劑盒說明書提取RNA,IL-17A、IL-17F引物序列在NCBI GenBank數(shù)據(jù)庫中查找,其引物由日本寶生物公司合成。IL-17A,上游引物CCACGAAATCCAGGATGCCCAAAT,下游引物ATTCCAAGGTGAGGTGGA-TCGGTT;IL-17F,上游引物GTCACGTAACATCGAGAGCCG,下游引物TGTCTTCCTTTCCTTGAGCATTG;GAPDH,上游引物TCGGAGTCA-ACGGATTTGGTC,下游引物GCCATGGGTGGAATCATATTGG。以GAPDH表達(dá)量為標(biāo)準(zhǔn),采用2-△△CT進(jìn)行分析IL-17A、IL-17F mRNA的相對表達(dá)量。

    2.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用GraphPad Prism 8軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布并且滿足方差齊性,采用t檢驗或one-way ANOVA分析;不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)(秩和)檢驗;每組實驗重復(fù)3次及以上。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    3 結(jié) 果

    3.1 潤燥靈對SS患者外周血Th17細(xì)胞活力的影響 采用CCK-8檢測不同濃度潤燥靈對Th17細(xì)胞干預(yù)24 h和48 h后活力的影響,結(jié)果顯示,隨著藥物濃度的升高,細(xì)胞抑制率逐漸上升,當(dāng)達(dá)到1.5 mg·mL-1時細(xì)胞抑制率最高。根據(jù)潤燥靈不同濃度對Th17細(xì)胞增殖的抑制作用,最終篩選2.5,1.5,1 mg·mL-1作為高、中、低劑量組,見圖1。

    3.2 ELISA法檢測潤燥靈對SS患者外周血IL-17A、IL-17F、IL-23及TGF-β含量的影響 與空白對照組比較,IL-17抑制組和潤燥靈高、中、低劑量組IL-17A、IL-17F含量均下降,TGF-β含量上升;潤燥靈高、中劑量組IL-23含量下降(P < 0.05)。與IL-17刺激組比較,IL-17抑制組及潤燥靈高、中、低劑量組IL-17A、IL-17F、IL-23含量均下降,TGF-β含量上升(P < 0.05)。與IL-17抑制組比較,潤燥靈高、中劑量組IL-17A含量下降,潤燥靈低劑量組IL-17A含量上升(P < 0.05);潤燥靈中劑量組IL-17F、IL-23含量下降(P < 0.05)。見表1。

    3.3 qRT-PCR法檢測潤燥靈對SS患者外周血IL-17A、IL-17F mRNA基因表達(dá)的影響 與空白對照組比較,IL-17刺激組IL-17A、IL-17F mRNA表達(dá)量顯著上升,IL-17抑制組和潤燥靈各劑量組IL-17A、IL-17F mRNA表達(dá)量顯著下降(P < 0.05)。與IL-17刺激組比較,IL-17抑制組和潤燥靈各劑量組IL-17A、IL-17F mRNA表達(dá)量顯著下降(P < 0.05)。與IL-17抑制組比較,潤燥靈中劑量組IL-17A、IL-17F mRNA表達(dá)下降,潤燥靈低劑量組IL-17F mRNA表達(dá)上升(P < 0.05)。見表2。

    4 討 論

    傳統(tǒng)觀點認(rèn)為,SS病因以“陰虛為本,燥熱為標(biāo)”,治療以滋陰潤燥為主,但效果欠佳。隨著近年來對SS發(fā)病機(jī)制的不斷了解,越來越多的研究認(rèn)為SS的發(fā)病除陰虛燥熱外,“毒”“瘀”在其發(fā)病過程中起著重要作用[10]?!霸锒尽辈∶醋浴端貑枴の宄U笳撈贰疤幵谌?,燥毒不生”,提示燥邪損傷氣血津液,蘊(yùn)久成毒,進(jìn)一步煎灼津液,津傷血滯,加重病情。在前期的研究中,課題組應(yīng)用解毒化瘀生津藥治療SS取得了良好療效[5-7],進(jìn)一步說明燥毒灼津傷血的理論基礎(chǔ)?!督饏T要略》云:“病人胸滿,唇痿舌青,口燥,但欲漱水不欲咽,無寒熱,脈微大來遲,腹不滿,其人言我滿,為有瘀血也?!笔状翁岢隽损鲅略锏陌l(fā)病機(jī)制,說明燥證的發(fā)病除陰虛、燥毒外,還與瘀血有關(guān)。周倩云等[11]從“虛、毒、瘀”角度出發(fā),認(rèn)為氣虛無力推動氣血津液運(yùn)行是SS發(fā)病的基礎(chǔ),津虧燥邪蘊(yùn)久成燥毒,瘀毒互結(jié),導(dǎo)致津液輸布障礙成為發(fā)病的主要因素。朱躍蘭等[12]認(rèn)為,傷津耗液可由內(nèi)、外燥邪引起,導(dǎo)致津液輸布代謝障礙,血行瘀滯,脈道不利,瘀血乃成,燥邪日久則燥熱內(nèi)盛,津液受損亦盛,化燥成毒,故SS的發(fā)病關(guān)鍵因素是瘀、毒兩者相互作用。在前期的研究中,課題組根據(jù)SS的發(fā)病特點,提出SS發(fā)病的主要原因是陰虛、瘀血、燥毒相互為患[13],最終導(dǎo)致毒蘊(yùn)血瘀成為發(fā)病的關(guān)鍵因素,治療當(dāng)解毒、活血、生津,在此理論指導(dǎo)下組成潤燥靈方。該方在滋陰潤燥生津的同時,又有清熱解毒化瘀之效;其不僅遵從傳統(tǒng)的養(yǎng)陰生津的治療原則,而且加用活血化瘀藥物,更是配以益氣行津的治法,使氣機(jī)調(diào)暢,津液布達(dá),燥邪可去。前期臨床研究證實,潤燥靈可以改善SS患者口、眼干燥癥狀,緩解病情進(jìn)展[13]。動物實驗研究表明,潤燥靈不僅能增加SS小鼠頜下腺指數(shù)及飲水量,改善模型小鼠頜下腺淋巴細(xì)胞浸潤等病理改變,還能下調(diào)SS模型小鼠血清IL-17和Th1/Th2水平,調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡[5-6]。

    SS確切的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,新近發(fā)現(xiàn)的Th17細(xì)胞亞群有別于Th1細(xì)胞及Th2細(xì)胞,在SS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著十分重要的作用。研究表明,Th17細(xì)胞以分泌IL-17A、IL-17F為主,而IL-17又可介導(dǎo)并調(diào)節(jié)Thl細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[14];TGF-β主要由Treg細(xì)胞分泌,其可調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞的異?;罨鸵种蒲仔砸蜃拥尼尫牛?5]。TGF-β是一種抗炎細(xì)胞因子,它與類似跨膜的受體酪氨酸激酶家族的受體結(jié)合,從而調(diào)節(jié)多種細(xì)胞反應(yīng)過程[15]。IL-17被認(rèn)為在自身免疫性炎癥和導(dǎo)致宿主防御進(jìn)展中發(fā)揮重要作用,并且在很多變態(tài)反應(yīng)和自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用,包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、克羅恩病和同種異體移植排斥反應(yīng)[16]。在SS患者的唾液腺和動物模型中,IL-17表達(dá)升高,其表達(dá)上調(diào)與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān),而通過基因治療在外分泌腺中阻斷IL-17可以緩解自身免疫性疾病的臨床癥狀[17]。有研究顯示,SS患者外周血Th17細(xì)胞表達(dá)較健康對照組顯著升高,IL-17A、IL-17F mRNA水平在PBMCs中也較健康對照組增高,表明SS發(fā)病與Th17細(xì)胞、IL-17A和IL-17F相關(guān),且處于激活狀態(tài)[9]。更有研究表明,SS患者Th17細(xì)胞及IL-17的蛋白和mRNA在頜下腺及外周血中的水平均明顯上調(diào),且Th17細(xì)胞的增高與Treg細(xì)胞的減少和IL-23的升高有關(guān)[18]。IL-23對于調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)活化的Th17細(xì)胞的擴(kuò)增和維持非常重要,促進(jìn)Th17細(xì)胞分化,并且還存在于腺體浸潤中[19]。

    本研究通過ELISA和qRT-PCR檢測證實,IL-17刺激組能夠增加炎癥因子的釋放,給予IL-17抑制劑進(jìn)行干預(yù)后,炎性因子的分泌顯著降低;解毒化瘀藥潤燥靈能夠有效下調(diào)IL-17A、IL-17F基因的表達(dá)水平,減少促炎因子IL-17A、IL-17F、IL-23分泌,增加TGF-β抑炎因子分泌,抑制Th17細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),從而延緩SS病情進(jìn)展。

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    收稿日期:2023-04-08;修回日期:2023-05-26

    基金項目:國家自然科學(xué)基金項目(81973835,81860820);貴州省高層次創(chuàng)新型人才培養(yǎng)計劃——“百”層次人才項目(黔科合平臺人才〔2016〕5650);貴州省中醫(yī)風(fēng)濕免疫病臨床研究中心

    項目(黔科合平臺人才〔2020〕2202號)

    作者單位:貴州中醫(yī)藥大學(xué),貴州 貴陽 550001

    通信作者:馬武開 貴州省貴陽市云巖區(qū)飛山街83號,walker55@163.com

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