JAK抑制劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性綜述

姜平　何東儀

【摘 要】 JAK抑制劑是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種新型小分子靶向口服藥物，通過抑制JAK通路降低細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)及細(xì)胞的激活，從而降低多種慢性炎癥反應(yīng)。從2017年第一款JAK抑制劑托法替尼進(jìn)入中國并被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后，打破了傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物和生物藥的治療途徑，開啟了口服生物制劑治療的新時代，為醫(yī)生和傾向于口服治療方案的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供了一個新的治療選擇。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的特殊性，加上部分患者對甲氨蝶呤不敏感，甲氨蝶呤與生物制劑的結(jié)合為臨床治療提供了新的思路。以JAK抑制劑聯(lián)合甲氨蝶呤這一治療方案為論述點，通過對近5年國際醫(yī)療領(lǐng)域采用這一方案治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究進(jìn)行歸納總結(jié)，并闡述其有效性和安全性，為國內(nèi)風(fēng)濕領(lǐng)域在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療上提供一些新見解。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；JAK抑制劑；甲氨蝶呤；療效；安全性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎癥為特征的慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨侵蝕破壞、損傷。隨著病理生理學(xué)的不斷發(fā)展，新的藥物策略和化合物應(yīng)運而生［1-2］。目前，前沿的治療藥物主要包括生物制劑型抗風(fēng)濕藥（bDMARDs）和靶向合成型抗風(fēng)濕藥（tsDMARDs），尤其是小分子藥物JAK抑制劑的出現(xiàn)，革新了RA的治療，具有改善病情、安全性好、口服用藥便捷等優(yōu)勢，為RA提供新的治療策略，改變了RA的管理和預(yù)后，代表RA治療的一個新里程碑［3］。甲氨蝶呤（MTX）是RA的一線治療藥物，用于RA的基礎(chǔ)治療［4-6］。但臨床研究表明，MTX的持續(xù)有效率1年時為50%～90%，5年時為25%～79%［7］，在對MTX治療反應(yīng)不足的情況下，可以使用新型抗風(fēng)濕藥，如腫瘤壞死因子-α抑制劑、JAK抑制劑等［8］。目前，這些新型抗風(fēng)濕藥與MTX之間的聯(lián)系受到國際社會的重視，越來越多的研究開始聚焦于兩者的聯(lián)合使用［9］。本文以JAK抑制劑聯(lián)合MTX治療RA為論述點，查閱近5年國際上針對這一聯(lián)合治療方案的相關(guān)研究報道，并歸納總結(jié)其有效性和安全性。

1 JAK抑制劑

JAK激酶是結(jié)合跨膜細(xì)胞因子受體的胞質(zhì)區(qū)并通過1型和2型細(xì)胞因子受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白酪氨酸激酶。JAKs存在于哺乳動物體內(nèi)，有4個不同的亞型：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）。其中，只有JAK3表達(dá)于造血細(xì)胞，其他3種均在成年小鼠組織中普遍表達(dá)。通常一種JAK激酶能被多種細(xì)胞因子激活，一種細(xì)胞因子也可能影響多種STAT酶活性。JAK抑制劑可以抑制JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而治療由于JAK-STAT通路中的功能蛋白失調(diào)導(dǎo)致的多種炎癥性疾病。

2 不同類型JAK抑制劑聯(lián)合MTX治療RA

2.1 托法替尼 托法替尼是一種有效抑制JAK1和JAK3活性，阻斷多種炎性細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的選擇性JAK抑制劑，是第一個被批準(zhǔn)用于治療RA的口服型tsDMARDs［10-11］。多項研究表明，托法替尼作為單一療法或與MTX聯(lián)合使用，在治療活動期RA方面是有效的，總體耐受性良好。2項日本研究結(jié)果表明，與單一藥物治療相比，MTX聯(lián)合托法替尼治療RA顯示出更多的益處，托法替尼單藥治療達(dá)到ΔCDAI降低≥85%的患者比例為28.8%，而托法替尼聯(lián)合MTX為37.2%。而在劑量上，托法替尼無論是5 mg，每日2次，還是10 mg，每日2次，與不同劑量的MTX聯(lián)用治療中重度RA患者的療效大體相似［12-13］。長期安全性上，托法替尼聯(lián)合MTX治療6～12個月，與之前使用托法替尼的臨床隨機(jī)對照試驗相比，沒有出現(xiàn)新的安全信號，而低劑量組的總體不良事件頻率通常是低于高劑量組的，低劑量/高劑量的總體不良事件發(fā)生率為50%/66.7%。另有其他國家的多項臨床研究和Meta分析也得出類似的結(jié)論，為這一聯(lián)合用藥方案提供了理論支持［3，14-17］。

2.2 巴瑞替尼 巴瑞替尼是一種口服的人工合成的小分子藥物，它通過針對參與炎癥反應(yīng)的JAK/STAT通路調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號，優(yōu)先并高度選擇性抑制JAK1和JAK2［18］，在對csDMARDs反應(yīng)不足RA患者的Ⅱ期研究中顯示出良好的療效［19］。一項為期52周納入584例患者的巴瑞替尼聯(lián)合MTX治療RA研究結(jié)果顯示，巴瑞替尼聯(lián)合MTX治療對關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)性損害小于MTX單一治療，共有85例患者在52周時mTSS > SDC較基線有變化。其中21.9%接受MTX治療的患者，14.9%接受巴瑞替尼治療，10.1%接受巴瑞替尼聯(lián)合MTX治療，在抑制關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展程度上表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢［20］。在改善RA癥狀和疾病活動度上，巴瑞替尼聯(lián)合MTX也顯示出更好的益處。巴瑞替尼單藥治療的持續(xù)DAS28-hsCRP≤3.2的OR為2.8（95%CI = ［1.7，4.4］），巴瑞替尼 + MTX的OR為3.3（95%CI = ［2.2，5.1］）。且在長達(dá)18個月的安全性評估中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也很少［21］。

2.3 烏帕替尼 烏帕替尼在2019年獲得對MTX反應(yīng)不足或不耐受的中、重度活動期RA患者治療的批準(zhǔn)［22］。它對JAK1的選擇性高于JAK2、JAK3和TYK2。在Ⅱ、Ⅲ期研究中，烏帕替尼均有效且耐受性良好［23-24］。在一項Ⅲ期多中心雙盲研究中，烏帕替尼聯(lián)合MTX治療對RA患者疾病活動性減低以及疼痛和功能的改善比對照組更有益處。在48周時，烏帕替尼聯(lián)合MTX的止痛效果優(yōu)于對照組（-36.7 vs -32.1，P < 0.05），SF-36 PCS持續(xù)改善（9.8 vs 8.1），CDAI-LDA也得到較好的提高（47% vs 34%，P < 0.001）。在放射學(xué)進(jìn)展上低于對照組，且第26周對放射學(xué)進(jìn)展的顯著抑制效果在第48周保持不變，與對照組相當(dāng)［25］。

2.4 非戈替尼 JAK1優(yōu)先選擇抑制劑非戈替尼于2020年批準(zhǔn)上市［26］，用于治療對常規(guī)療法反應(yīng)不足的RA，包括預(yù)防結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷。研究表明，在對MTX反應(yīng)不足的患者中，非戈替尼在疾病活動性應(yīng)答率方面不遜于阿達(dá)木單抗，顯示出持續(xù)的療效和長期的安全性［27-28］。一項為期52周的Ⅲ期多中心雙盲臨床試驗評估了非戈替尼聯(lián)合MTX的療效［29］，結(jié)果顯示，非戈替尼200 mg聯(lián)合 MTX和非戈替尼100 mg聯(lián)合MTX均可顯著改善活動期RA患者的體征、癥狀和身體功能。非戈替尼200 mg聯(lián)合MTX治療的患者中有81%達(dá)到主要治療終點，而接受MTX治療的患者中只有71%達(dá)到主要終點（P < 0.001）；與MTX相比，非戈替尼100 mg聯(lián)合MTX治療24周時的ACR20有效率（80%）顯著高于MTX（P = 0.017）；在24周時，接受非戈替尼200 mg聯(lián)合MTX（54%）和非戈替尼100 mg聯(lián)合MTX（43%）患者的DAS28-CRP較MTX（29%）明顯提高（P < 0.001）。安全性上，在52周內(nèi)，非戈替尼與MTX的感染率和嚴(yán)重感染率相當(dāng)。接受非戈替尼200 mg聯(lián)合MTX、非戈替尼100 mg聯(lián)合MTX和MTX患者分別報告了36%、37%和38%的感染。相似的研究結(jié)果在其他研究中也被證實，表明這一聯(lián)合方法在RA治療上具有較大的潛力［30-31］。

2.5 培菲替尼 培菲替尼是一種多靶點抑制劑，通過抑制JAK家族所有成員JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性發(fā)揮作用［32］，其治療RA的有效性和安全性已經(jīng)在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中進(jìn)行了研究。在2項研究中，培菲替尼在RA治療上均具有良好的耐受性和安全性，結(jié)果顯示，培菲替尼100 mg組和150 mg組在第12周的ACR20反應(yīng)均顯著高于安慰劑組（P < 0.05）；且在減輕RA癥狀和抑制關(guān)節(jié)破壞方面明顯優(yōu)于安慰劑組（P < 0.05）［33-34］。

與其他JAK抑制劑相比，培菲替尼具有可接受的安全性和耐受性，沒有新的安全信號?？傊喾铺婺嵋驯蛔C明能有效減輕先前對csDMARDS反應(yīng)不足的RA患者癥狀，且在ACR20和ACR50反應(yīng)率中顯示出劑量依賴的反應(yīng)。但與MTX聯(lián)用治療RA的相關(guān)臨床研究尚未有報道，期待后續(xù)的研究結(jié)果。

3 小 結(jié)

JAK抑制劑在RA治療的應(yīng)用是一個快速發(fā)展的領(lǐng)域，從第一款JAK抑制劑的出現(xiàn)到后續(xù)的不斷發(fā)展，它們提供了一種新的靶向口服治療方法［35］，且多項臨床研究表明與TNF抑制劑的療效相當(dāng)，同時保持了類似的安全性，使它們成為對RA患者特別有吸引力的一種新的治療選擇［8，36］。盡管有許多生物制劑被引入治療RA和其他形式的關(guān)節(jié)炎，但低劑量MTX仍然是RA治療的金標(biāo)準(zhǔn)。MTX通常是治療RA和其他形式關(guān)節(jié)炎的一線藥物，它可以增強(qiáng)大多數(shù)生物制劑對RA的療效［6］。但隨著越來越多的RA患者對MTX治療不敏感或反應(yīng)不足，導(dǎo)致癥狀無明顯緩解，疾病活動性仍舊較高，因此，MTX與生物制劑的結(jié)合為臨床治療提供了新的思路［37］。本文對5種類型JAK抑制劑進(jìn)行了介紹，并對它們聯(lián)合MTX治療RA的相關(guān)研究進(jìn)行了歸納總結(jié)，結(jié)果顯示，JAK抑制劑聯(lián)合MTX具有優(yōu)于單一藥物治療的優(yōu)勢，且在安全性方面無顯著差別，具有較好的耐受性，可以成為RA治療的一種新選擇。但由于JAK抑制劑臨床使用時間較短，相關(guān)研究的數(shù)量和規(guī)模仍舊不足，歸納總結(jié)的觀點具有一定的局限性，需要之后隨著研究的不斷增多來進(jìn)行豐富和完善。

參考文獻(xiàn)

［1］ SMOLEN JS，ALETAHA D，MCINNES IB，et al.Rheumatoid arthritis［J］.Nat Rev Dis Primers，2016，388（10055）：2023-2038.

［2］ REDDIG A，VOSS L，GUTTEK K，et al.Impact of different JAK inhibitors and methotrexate on lymphocyte proliferation and DNA damage［J］.J Clin Med，2021，10（7）：1431-1440.

［3］ DECARRIERE G，BARNETCHE T，COMBE B，et al.Most appropriate conventional disease-modifying antirheumatic drug to combine with different advanced therapies in rheumatoid arthritis：a systematic literature review with Meta-analysis［J］.Arthritis Care Res，2021，73（6）：873-884.

［4］ SMOLEN JS，LANDEWé RBM，BIJLSMA JWJ，et al.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs：2019 update［J］.Ann Rheum Dis，2020，79（6）：685-699.

［5］ COMBE B，LANDEWE R，DAIEN CI，et al.2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2017，76（6）：948-959.

［6］ CRONSTEIN BN，AUNE TM.Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis［J］.Nat Rev Rheumatol，2020，16（3）：145-154.

［7］ CURTIS JR，BYKERK VP，AASSI M，et al.Adherence and persistence with methotrexate in rheumatoid arthritis：a systematic review［J］.J Rheumatol，2016，43（11）：1997-2009.

［8］ HARRINGTON R，AL NOKHATHA SA，CONWAY R.JAK inhibitors in rheumatoid arthritis：an evidence-based review on the emerging clinical data［J］.J Inflamm Res，2020，14（13）：519-531.

［9］ KLARESKOG L，VAN DER HEIJDE D，DE JAGER JP，et al.Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis：double-blind randomised controlled trial［J］.The Lancet，2004，363（9410）：675-681.

［10］ FLEISCHMANN R，KREMER J，CUSH J，et al.Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis［J］.N Engl J Med，2012，367（6）：495-507.

［11］ FLEISCHMANN R.Tofacitinib in the treatment of active rheumatoid arthritis in adults［J］.Immunotherapy，2018，10（1）：39-56.

［12］ TAKEUCHI T，F(xiàn)LEISCHMANN R，IIKUNI N，et al.Differences and similarities in clinical and functional responses among patients receiving tofacitinib monotherapy，tofacitinib plus methotrexate，and adalimumab plus methotrexate：a post hoc analysis of data from ORAL strategy［J］.Arthritis Res Ther，2021，23（1）：220-231.

［13］ TAKEUCHI T，YAMANAKA H，YAMAOKA K，et al.Efficacy and safety of tofacitinib in Japanese patients with rheumatoid arthritis by background methotrexate dose：a post hoc analysis of clinical trial data［J］.Mod Rheumatol，2019，29（5）：756-766.

［14］ VAN DER HEIJDE D，STRAND V，TANAKA Y，et al.Tofacitinib in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis：clinical efficacy，radiographic，and safety outcomes from a twenty-four-month，phaseⅢstudy［J］.Arthritis Rheumatol，2019，71（6）：878-891.

［15］ STRAND V，MYSLER E，MOOTS RJ，et al.Patient-reported outcomes for tofacitinib with and without methotrexate，or adalimumab with methotrexate，in rheumatoid arthritis：a phase ⅢB/Ⅳ trial［J］.RMD Open，2019，5（2）：e001040-e001049.

［16］ FLEISCHMANN R，MEASE P，SCHWARTZMAN S，et al.Efficacy of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis stratified by background methotrexate dose?group［J］.Clin Rheumatol，2017，36（1）：15-24.

［17］ SOLIPURAM V，MOHAN A，PATEL R，et al.Effect of janus kinase inhibitors and methotrexate combination on malignancy in patients with rheumatoid arthritis：a systematic review and Meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Auto Immun Highlights，2021，12（1）：8-16.

［18］ KAWALEC P，?LADOWSKA K，MALINOWSKA-LIPIE? I，et al.New alternative in the treatment of rheumatoid arthritis：clinical utility of baricitinib［J］.Ther Clin Risk Manag，2019，13（15）：275-284.

［19］ KEYSTONE EC，TAYLOR PC，DRESCHER E，et al.Safety and efficacy of baricitinib at 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to methotrexate［J］.Ann Rheum Dis，2015，74（2）：333-340.

［20］ VAN DER HEIJDE D，DUREZ P，SCHETT G，et al.Structural damage progression in patients with early rheumatoid arthritis treated with methotrexate，baricitinib，or baricitinib plus methotrexate based on clinical response in the phase 3 RA-BEGIN study［J］.Clin Rheumatol，2018，37（9）：2381-2390.

［21］ FLEISCHMANN R，TAKEUCHI T，SCHIFF M，et al.Efficacy and safety of long-term baricitinib with and without methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis：experience with baricitinib monotherapy continuation or after switching from methotrexate monotherapy or baricitinib plus methotrexate［J］.Arthritis Care Res，2020，72（8）：1112-1121.

［22］ DUGGAN S，KEAM SJ.Upadacitinib：first approval［J］.Drugs，2019，79（16）：1819-1828.

［23］ GENOVESE MC，SMOLEN JS，WEINBLATT ME，et al.Efficacy and safety of ABT-494，a selective JAK-1 inhibitor，in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate［J］.Arthritis Rheumatol，2016，68（12）：2857-2866.

［24］ BURMESTER GR，KREMER JM，VAN DEN BOSCH F，et al.Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs（SELECT-NEXT）：a randomised，double-blind，placebo-controlled phase 3 trial［J］.Lancet，2018，391（10139）：2503-2512.

［25］ FLEISCHMANN RM，GENOVESE MC，ENEJOSA JV，et al.Safety and effectiveness of upadacitinib or adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis over 48 weeks with switch to alternate therapy in patients with insufficient response［J］.Ann Rheum Dis，2019，78（11）：1454-1462.

［26］ DHILLON S，KEAM SJ.Filgotinib：first approval［J］.Drugs，2020，80（18）：1987-1997.

［27］ KAVANAUGH A，KREMER J，PONCE L，et al.Filgotinib（GLPG0634/GS-6034），an oral selective JAK1 inhibitor，is effective as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis：results from a randomised，dose-finding study（DARWIN 2）［J］.Ann Rheum Dis，2017，76（6）：1009-1019.

［28］ KIM ES，KEAM SJ.Filgotinib in rheumatoid arthritis：a profile of its use［J］.Clin Drug Investig，2021，41（8）：741-749.

［29］ WESTHOVENS R，RIGBY WFC，VAN DER HEIJDE D，et al.Filgotinib in combination with methotrexate or as monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis and limited or no prior exposure to methotrexate：the phase 3，randomised controlled FINCH 3 trial［J］.Ann Rheum Dis，2021，80（6）：727-738.

［30］ GENOVESE M，WESTHOVENS R，MEULENERS L，et al.

Effect of filgotinib，a selective JAK 1 inhibitor，with and without methotrexate in patients with rheumatoid arthritis：patient-reported outcomes［J］.Arthritis Res Ther，2018，20（1）：57-67.

［31］ WESTHOVENS R，TAYLOR PC，ALTEN R，et al.Filgotinib（GLPG0634/GS-6034），an oral JAK1 selective inhibitor，is effective in combination with methotrexate （MTX）in patients with active rheumatoid arthritis and insufficient response to MTX：results from a randomised，dose-finding study（DARWIN 1）［J］.Ann Rheum Dis，2017，76（6）：998-1008.

［32］ KIVITZ AJ，GUTIERREZ-URE?A SR，POILEY J，et al.Peficitinib，a JAK inhibitor，in the treatment of moderate-to-severe rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to methotrexate［J］.Arthritis Rheumatol，2017，69（4）：709-719.

［33］ TAKEUCHI T，TANAKA Y，IWASAKI M，et al.Efficacy and safety of the oral Janus kinase inhibitor peficitinib（ASP015K）monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis in Japan：a 12-week，randomised，double-blind，placebo-controlled phaseⅡb study［J］.Ann Rheum Dis，2016，75（6）：1057-1064.

［34］ TAKEUCHI T，TANAKA Y，TANAKA S，et al.Efficacy and safety of peficitinib（ASP015K）in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate：results of a phase Ⅲ randomised，double-blind，placebo-controlled trial （RAJ4） in Japan［J］.Ann Rheum Dis，2019，78（10）：1305-1319.

［35］ ATZENI F，TALOTTA R，NUCERA V，et al.Adverse events，clinical considerations and management recommendations in rheumatoid arthritis patients treated with JAK inhibitors［J］.Expert Rev Clin Immunol，2018，14（11）：945-956.

［36］ CHATZIDIONYSIOU K.Beyond methotrexate and biologics in RA-efficacy of JAK inhibitors and their place in the current treatment armamentarium［J］.Mediterr J Rheumatol，2020，31（Suppl 1）：120-128.

［37］ GREMESE E，ALIVERNINI S，TOLUSSO B，et al.JAK inhibition by methotrexate（and csDMARDs） may explain clinical efficacy as monotherapy and combination therapy［J］.J Leukoc Biol，2019，106（5）：1063-1068.

收稿日期：2023-04-03；修回日期：2023-05-28

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（82074234）；國家中醫(yī)藥管理局，區(qū)域中醫(yī)（?？疲┰\療中心建設(shè)項目-風(fēng)濕病科（2018-2022）；上海市衛(wèi)健委華東片區(qū)中西醫(yī)結(jié)合關(guān)節(jié)病?？坡?lián)盟項目（ZY〔2021-2023〕-0302）；上海市何東儀名中醫(yī)工作室建設(shè)項目（SHGZS-202220）

作者單位：1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院，上海 200052

通信作者：何東儀 上海市長寧區(qū)新華路540號，hedongyi1967@shutcm.edu.cn