膠原酶化學(xué)溶解術(shù)微創(chuàng)介入治療的歷史回顧與發(fā)展

史小花，呂卓敏，胡龍泉，李 波，張洪新，袁 鵬2，

(1西安醫(yī)學(xué)院研究生工作部，陜西 西安 710021；空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院：2核醫(yī)學(xué)科，3介入疼痛科，4燒傷整形科，陜西 西安 710038；5解放軍第94259部隊衛(wèi)生隊，山東 煙臺 265600)

約70%的人都會在人生的某個階段經(jīng)歷腰腿痛，而50%的腰腿痛是由腰椎間盤突出引起的。長期的疼痛嚴重影響了患者的生活質(zhì)量和心理健康，不僅造成了患者的經(jīng)濟負擔(dān)，還易使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等心理癥狀，因此腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation，LDH)的有效治療至關(guān)重要[1-2]。目前，治療LDH的方式多種多樣，包括臥床休息、口服非甾體抗炎藥等保守治療，推拿、生物電療等中醫(yī)療法，化學(xué)髓核溶解術(shù)、皮質(zhì)激素注射、椎間孔鏡等微創(chuàng)治療，以及外科手術(shù)等，其中膠原酶化學(xué)溶解術(shù)(collagenase chemonucleolysis，CCNL)由于創(chuàng)傷小、對脊柱穩(wěn)定性損傷小、術(shù)后效果良好、費用低等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于臨床治療中。本文將從LDH的流行病學(xué)和發(fā)病機制、CCNL治療LDH的機制及手術(shù)操作簡介、CCNL的歷史研究進程和未來發(fā)展等方面進行綜述，以期為LDH的臨床治療提供參考。

1 LDH

1.1 LDH的定義

LDH是指由椎間盤退變或外傷等原因引起椎間盤髓核組織向外膨出、突出或脫垂，導(dǎo)致相鄰脊神經(jīng)、馬尾神經(jīng)根受刺激或壓迫而產(chǎn)生一系列臨床癥狀。LDH發(fā)病率為2%～3%，好發(fā)于20～50歲的成年人，男性多于女性，多見于腰4-5、腰5-骶1椎間盤，病因復(fù)雜，如退行性變、勞損、先天結(jié)構(gòu)異常、遺傳因素、吸煙肥胖等其他因素[3-4]。

1.2 LDH的發(fā)病機制

椎間盤主要由髓核、纖維環(huán)組成(圖1)。髓核是位于椎間盤中心的凝膠狀部分，主要含水(66%～86%)和Ⅱ型膠原蛋白，纖維環(huán)位于髓核外圍，主要由纖維組織構(gòu)成。椎間盤具有承載、傳遞壓力的作用，可以制約脊柱過度活動。由于脊柱中腰椎的活動度較大，因此腰椎間盤最易發(fā)生突出[5-6]。

LDH的發(fā)病機制主要有以下四種學(xué)說：①機械力學(xué)學(xué)說：經(jīng)常彎腰、負重、久坐等同時伴不良姿勢會使脊柱處于高負荷，椎間盤內(nèi)的剪切力、應(yīng)力等增加，導(dǎo)致髓核變性、纖維環(huán)受壓變薄，最終纖維環(huán)破裂，變性的髓核突出，壓迫相應(yīng)腰脊神經(jīng)根、馬尾神經(jīng)等；②免疫炎癥學(xué)說：白細胞介素、前列腺素、腫瘤壞死因子等炎癥因子相互作用，引起炎癥刺激反應(yīng)，這可能會導(dǎo)致椎間盤性質(zhì)發(fā)生變化而易于突出；③基質(zhì)金屬蛋白酶學(xué)說：基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制劑共同存在于椎間盤內(nèi)，正常情況下二者保持動態(tài)平衡，當二者失衡則會導(dǎo)致椎間盤發(fā)生退變；④基因控制學(xué)說：有研究發(fā)現(xiàn)聚集蛋白聚糖基因、凋亡相關(guān)基因(如Fas基因、Caspase-9基因)、整合素與LDH存在相關(guān)性[7-9]。LDH致病機制示意圖見圖2。

圖2 腰椎間盤突出致病機制示意圖

2 CCNL

2.1 膠原酶生物化學(xué)性質(zhì)及溶解椎間盤原理

膠原酶是一種只作用于膠原或者其變性產(chǎn)物明膠和膠原蛋白的酶，主要來源于動物、微生物的組織細胞，微生物來源的膠原酶研究早于動物來源的膠原酶，而研究最早、臨床應(yīng)用最廣泛的微生物膠原酶是來源于溶組織梭狀芽孢桿菌的膠原酶，即溶組織膠原酶，根據(jù)其自身結(jié)構(gòu)的特點和對不同底物具有不同活性的特性，溶組織膠原酶被分為Ⅰ型和Ⅱ型膠原酶。膠原酶不是SH酶(一種新型的活性酶，SH基作為活性中心，和輔酶或金屬離子結(jié)合)，但也需要與一些金屬離子結(jié)合才能充分發(fā)揮活性，如與Ca2+結(jié)合后可以穩(wěn)定其活性。膠原酶活性受pH值和溫度影響，當溫度較高或者pH值較低時膠原酶活性喪失。純化的膠原酶特異性高，僅降解膠原及其降解后的產(chǎn)物而不影響其他蛋白質(zhì)，如纖維蛋白、彈性蛋白、角蛋白等[10-12]。在生理條件下，韋氏梭狀芽孢桿菌和溶組織梭狀芽孢桿菌膠原酶是唯一能夠攻擊天然膠原蛋白的微生物酶，可破壞膠原分子上的肽鍵而發(fā)揮分解膠原作用。由于水分丟失、脂褐素沉積、硫酸軟骨素比率增加、非膠原不溶性蛋白質(zhì)增加等病理改變，髓核、纖維環(huán)中的膠原不斷增加。膠原酶可以有效地溶解髓核和纖維環(huán)中的膠原蛋白，并且不會破壞周圍的結(jié)構(gòu)[10]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，注射用膠原酶在體外對炎性物質(zhì)磷脂酶A2有明顯的抑制作用，抑制程度與劑量呈正相關(guān)，這可能有利于減輕腰椎間盤突出引發(fā)的炎癥刺激性疼痛[4，13]。

2.2 CCNL的手術(shù)方法

由于純化的膠原酶可以特異性地溶解膠原及其降解產(chǎn)物，結(jié)合椎間盤突出的病理特征，國內(nèi)外學(xué)者將其應(yīng)用于LDH治療?？哲娷娽t(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院介入疼痛科CCNL開展較早，同時每年患者手術(shù)數(shù)量居全國前列[14]。綜合國內(nèi)外不同的操作方法，我們進行了歸納總結(jié)。

2.2.1 選擇穿刺路徑 根據(jù)椎間盤突出物的節(jié)段分型及大小等，可選擇經(jīng)椎間孔入路、經(jīng)小關(guān)節(jié)內(nèi)緣入路、經(jīng)骶管裂孔置管入路，進行椎間盤內(nèi)、盤外注射[15-16]。盤內(nèi)注射是將膠原酶注射到椎間盤內(nèi)，適用于突出物較小、纖維環(huán)完整者。此方法易造成椎間隙變窄、椎間孔相對性狹窄及終板損傷，引起術(shù)后反應(yīng)性疼痛及較高的復(fù)發(fā)率，臨床多主張采用多靶點、小劑量注射的方法。盤外注射是將膠原酶注射到硬膜外腔，適用于絕大多數(shù)LDH，同時對突出物較大、脫出、纖維環(huán)破裂等病例也適用。國內(nèi)臨床基本使用的是該方法，但是此方法可因穿刺不當造成不良事件甚至死亡，需由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師操作[17]。

2.2.2 盤外注射手術(shù)流程 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果，明確病變部位、穿刺路徑和穿刺點，在C臂機或CT引導(dǎo)下進行定位、穿刺，進針時需緩慢，避免損傷血管和神經(jīng)根，經(jīng)正、側(cè)位透視及注入適量造影劑證實穿刺針到達目標位置后，注射20 mL/L利多卡因4 mL，觀察15～20 min，確認無蛛網(wǎng)膜下腔麻醉表現(xiàn)，開始注射膠原酶，盤外劑量600～1 200 U，多認為不超過1 200 U為宜[17]。

2.3 CCNL的發(fā)展進程

2.3.1 CCNL在國外的起源與發(fā)展 CCNL的研究始于體外實驗及動物實驗，研究者發(fā)現(xiàn)膠原酶可以特異性地溶解髓核、纖維環(huán)，而對軟骨、韌帶等周圍組織幾乎無破壞，但是膠原酶劑量較大時會產(chǎn)生充血、輕微的硬膜外出血等并發(fā)癥，但是這些并發(fā)癥會在短期內(nèi)恢復(fù)[18]。1979年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準CCNL的臨床實驗。1981—1983年的兩項臨床研究結(jié)果顯示，CCNL治療LDH數(shù)月后，多數(shù)患者癥狀逐漸緩解且無過敏反應(yīng)、感染或者其他并發(fā)癥及不良事件[19-20]。為了進一步評估膠原酶的療效，研究者們采用雙盲法進行了研究，該研究發(fā)現(xiàn)膠原酶組療效優(yōu)于安慰劑組，其有效率為80%，而注射安慰劑癥狀未緩解者接受膠原酶注射治療后多數(shù)癥狀可緩解，該研究優(yōu)化了實驗方案，更加客觀地證明了CCNL治療LDH的有效性[21]。然而，也有部分研究者對膠原酶的治療存疑，他們發(fā)現(xiàn)部分接受CCNL的患者出現(xiàn)了骨質(zhì)破壞和終板消失等并發(fā)癥，認為該手術(shù)在一定程度上會影響椎間盤周圍的結(jié)構(gòu)[22]。雖然膠原酶治療會引起的一些并發(fā)癥，但是已有研究證明這些并發(fā)癥并無長期損害[23]。國外對CCNL的臨床研究與應(yīng)用，在19世紀中后期達到高峰，但由于新技術(shù)的產(chǎn)生、商業(yè)競爭、生廠商等諸多因素，目前該方法在國外應(yīng)用逐漸減少[24]，而與此相反，國內(nèi)CCNL的發(fā)展則逐步擴大并對該方法不斷改良(表1)。

表1 國外CCNL相關(guān)文獻

2.3.2 國內(nèi)CCNL的引入與探索 1975年上海市率先開展化學(xué)髓核溶解術(shù)治療LDH的研究，朱克聞等[25]進行了一項臨床研究，對252例LDH患者進行化學(xué)髓核溶解術(shù)治療，通過后期隨訪，發(fā)現(xiàn)該療法確有其效，使得94%的患者受益。王義清等[14]研究也證明了CCNL在臨床應(yīng)用的良好效果，使得膠原酶的臨床應(yīng)用越來越廣泛。隨著不斷地研究探索，學(xué)者們通過自身經(jīng)驗，不僅總結(jié)出提高治愈率的方法，而且提出了CCNL治療較大的腰椎間盤突出或者脫出的可行性[26]，部分臨床實踐也證明了其有效性[27]。

空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院張洪新團隊提出“三增加”改良膠原酶溶解術(shù)治療腰椎間盤巨大突出或脫出，突破了以往膠原酶治療LDH的適用范圍，提出規(guī)范CCNL對巨大LDH的治療?！叭黾印备牧寄z原酶溶解術(shù)即：①增加膠原酶劑量，手術(shù)中膠原酶使用量由600 U增加至1 200 U，使溶解更充分；②增加膠原酶注射途徑，除經(jīng)病變節(jié)段椎間盤相應(yīng)水平的硬膜外前間隙內(nèi)注射膠原酶外，還在病變節(jié)段的下一椎間盤相應(yīng)水平的硬膜外前間隙向上注射膠原酶，以增加膠原酶與突出物的接觸面積；③增加治療次數(shù)，由傳統(tǒng)住院期間只使用一次膠原酶治療，改為多次治療。在“三增加”改良膠原酶溶解術(shù)治療巨大LDH的近中期的臨床療效評估中發(fā)現(xiàn)其有效率均>85%，證明了其良好的臨床效果[27]。近年來，CCNL與其他治療方法聯(lián)合治療LDH逐漸興起，如低溫等離子靶點射頻消融以及熱射頻消融聯(lián)合膠原酶治療等均取得了較滿意的結(jié)果[28-30](表2)。

表2 國內(nèi)CCNL相關(guān)文獻

2.4 CCNL的局限性

CCNL具有創(chuàng)傷小、術(shù)中疼痛輕、神經(jīng)肌肉損傷小等優(yōu)點，是治療LDH的重要方法之一，但是在臨床應(yīng)用中也存在局限性。首先，手術(shù)操作常常需要在影像設(shè)備的透視下進行，手術(shù)視野相對不直觀，穿刺中可能會損傷血管、神經(jīng)根，因此對操作者的技術(shù)要求較高；其次，為了精準定位以及減少血管及周圍組織的損傷，手術(shù)操作常常需要在影像設(shè)備的透視下進行，操作者需要穿戴厚重的防護服，對患者也會有一定的輻射傷害；最后，就膠原酶自身屬性而言，膠原酶屬于蛋白質(zhì)，故生物活性易受到溫度、pH值、金屬離子等理化因素的影響，而術(shù)后的一些并發(fā)癥也給患者帶來不適。此外，CCNL對伴有椎管骨性狹窄、黃韌帶肥厚、中重度腰椎椎體滑脫、髓核鈣化等患者效果欠佳。

3 結(jié)束語

LDH的微創(chuàng)治療因其創(chuàng)口小、脊柱穩(wěn)定性好、恢復(fù)快等優(yōu)勢，在軍人、飛行員等特殊職業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用被廣泛關(guān)注[31]，CCNL作為微創(chuàng)介入的方法之一，也具有該優(yōu)勢，這也是未來該方法應(yīng)用的重要方向之一。該技術(shù)目前在國內(nèi)相對成熟，但是隨著其他內(nèi)鏡技術(shù)的興起與發(fā)展，給CCNL治療LDH帶來巨大的挑戰(zhàn)。經(jīng)皮經(jīng)椎間孔內(nèi)鏡椎間盤切除術(shù)和顯微內(nèi)鏡椎間盤切除術(shù)等微創(chuàng)內(nèi)鏡技術(shù)在LDH的治療中療效確切，損傷相對較小，成為近年來的熱點療法，而CCNL在國內(nèi)的應(yīng)用逐步減少。但是，目前已有研究表明兩種方法治療椎間孔外型LDH療效無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，且CCNL術(shù)中疼痛輕、住院費用少、操作簡單，更適合臨床推廣應(yīng)用[32]。在現(xiàn)有CCNL治療LDH研究基礎(chǔ)上，評估突出分級、治療費用、療效、復(fù)發(fā)等不同觀察指標，進行CCNL及其他微創(chuàng)手術(shù)的對比研究，建立個體化的診療方案及預(yù)后預(yù)測模型，可為LDH的患者帶來更好的選擇和治療效果。