茵梔黃顆粒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療新生兒病理性黃疸臨床研究

逯嘉津，李珊珊，茅一平，徐佳玲

紹興市柯橋區(qū)婦幼保健院新生兒科，浙江 紹興 312030

新生兒病理性黃疸是指因器質(zhì)性疾病造成的膽紅素升高，一般于新生兒出生后24 h 內(nèi)發(fā)生，主要病因包括圍生因素、感染性疾病及溶血性疾病等[1]。本病若未得到及時(shí)治療，患兒血液中膽紅素水平不斷升高，可導(dǎo)致膽紅素腦病，損傷神經(jīng)系統(tǒng)，嚴(yán)重影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育[2]。目前，臨床針對(duì)病理性黃疸主要采用藍(lán)光照射治療，但易出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)，影響治療效果[3]。近年來(lái)，臨床上嘗試采用微生態(tài)生物制劑輔助藍(lán)光照射治療，并取得了不錯(cuò)的治療效果[4]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是一種腸道生態(tài)平衡調(diào)節(jié)劑，能直接補(bǔ)充患兒缺失的正常生理性細(xì)菌，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，增加腸道蠕動(dòng)，并與膽紅素結(jié)合還原成尿蛋白，通過(guò)尿液將其排出，從而降低血清中膽紅素水平，達(dá)到治療的目的[5-6]。茵梔黃顆粒是治療黃疸的常用中成藥，具有清熱解毒、利濕退黃的作用。本研究觀察茵梔黃顆粒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療新生兒病理性黃疸的臨床療效及對(duì)膽紅素、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《兒科學(xué)》[7]中病理性黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)。出生后24 h 內(nèi)出現(xiàn)黃疸；血清總膽紅素（TBil）每天上升≥85.5 μmol/L；黃疸持續(xù)時(shí)間＞2 周；黃疸退而復(fù)現(xiàn)；血清直接膽紅素（DBil）＞34 μmol/L。具備其中任意1 項(xiàng)即可診斷為病理性黃疸。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；足月分娩；患兒家屬簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)存在心腦、肝腎、膽道等器官發(fā)育異常；伴有嚴(yán)重感染或代謝性疾?。粐?yán)重過(guò)敏體質(zhì)者或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^(guò)敏；由其他原因或疾病引起的黃疸；母孕期膽汁淤積；入組前接受過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療；伴有頭顱血腫、新生兒溶血、紅細(xì)胞增多癥等疾病。

1.4 一般資料選取2018 年3 月—2022 年3 月紹興市柯橋區(qū)婦幼保健院收治的90 例病理性黃疸新生兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)不同的治療方式分為觀察組46 例和對(duì)照組44 例。觀察組男25 例，女21 例；日齡13～30 d，平均（21.71±4.22）d； 平均體質(zhì)量（3.09 ± 0.86）kg； 平均阿氏（Apgar）評(píng)分[8]（8.13±0.62）分。對(duì)照組男24 例，女20 例；日齡12～32 d，平均（22.03±3.98）d；平均體質(zhì)量（2.99±0.96）kg；平均Apgar 評(píng)分（7.86±0.83）分。2 組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2 組患兒均接受常規(guī)喂養(yǎng)、抗感染等對(duì)癥治療。

2.1 對(duì)照組給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（上海上藥信誼廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970105）治療，每次取0.5 g（1/2 袋），溫開(kāi)水沖服，每天2 次。

2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合茵梔黃顆粒（魯南厚普制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030028）治療，每次取1 g（1/3 袋），溫開(kāi)水沖服，每天3 次。

2 組均連續(xù)治療1 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②膽紅素指標(biāo)。治療前后抽取患兒靜脈血5 mL，以3 000 r/min，半徑10 cm，離心10 min，將所得上層血清放置于-18 ℃的冰箱中保存待檢測(cè)。使用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼庫(kù)爾特公司，型號(hào)AU480）檢測(cè)血清TBil、DBil、間接膽紅素（IBil）水平。③炎癥因子。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、hs-CRP、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，試劑盒選自上海蔚藍(lán)實(shí)業(yè)有限公司。④心肌酶指標(biāo)。治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、α-谷胱甘肽S 轉(zhuǎn)移酶（α-GST）水平。⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。包括治療期間腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析所有數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《兒科學(xué)》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。顯效：黃疸基本消退，血清TBil＜90 μmol/L；有效：黃疸明顯改善，90 μmol/L ≤TBil＜120 μmol/L；無(wú)效：黃疸無(wú)明顯改善，TBil 未降低甚至升高。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。治療后，觀察組總有效率為95.65%，對(duì)照組為81.81%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后血清膽紅素指標(biāo)比較見(jiàn)表2。治療前，2 組血清TBil、DBil、IBil 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清TBil、DBil、IBil 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組TBil、DBil、IBil 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后血清膽紅素指標(biāo)比較（）μmol/L

表2 2 組治療前后血清膽紅素指標(biāo)比較（）μmol/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后炎癥因子水平比較見(jiàn)表3。治療前，2 組血清IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后炎癥因子水平比較（）

表3 2 組治療前后炎癥因子水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后心肌酶水平比較見(jiàn)表4。治療前，2 組CK-MB、LHD、α-GST 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清CK-MB、LHD、α-GST 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組CK-MB、LHD、α-GST 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后心肌酶水平比較（）

表4 2 組治療前后心肌酶水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見(jiàn)表5。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.52%，對(duì)照組為11.36%，2 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

5 討論

病理性黃疸是新生兒中常見(jiàn)疾病，發(fā)病率較高，臨床癥狀為皮膚、鞏膜明顯黃染，體內(nèi)膽紅素水平異常升高，嗜睡，反應(yīng)差等[8]，可因病毒或細(xì)菌感染、圍產(chǎn)期護(hù)理不當(dāng)、缺氧、紅細(xì)胞缺乏、遺傳等致病。臨床治療病理性黃疸方法較多，包括光療、換血、藥物治療、支持治療等，但部分方法治療效果較差。足月新生兒近端腸道中常存在大量葡萄糖醛酸苷酶，其能導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)，誘發(fā)新生兒腸道功能紊亂。而雙歧桿菌三聯(lián)活菌散含有糞腸球菌、雙歧桿菌和長(zhǎng)型嗜酸乳桿菌等藥物成分，可直接補(bǔ)充腸道中的益生菌，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，抑制并清除腸道中致病菌，減少腸源性毒素產(chǎn)生，促進(jìn)醋酸與乳酸的分泌，改善胃腸功能，加速膽紅素排泄，但單一用藥治療時(shí)間較長(zhǎng)，療效一般[9]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，黃疸是由于外感濕熱遺毒之邪所致，其病位在脾胃，濕熱蘊(yùn)結(jié)中焦，中焦無(wú)力宣化，濕熱蘊(yùn)蒸，郁結(jié)于里，發(fā)為陽(yáng)黃；濕熱遺毒內(nèi)陷于肝，發(fā)為神昏、極黃；日久不愈，瘀血阻滯，膽汁淤積，外溢肌膚，下注膀胱，則為膽黃。故臨床治療多以清熱解毒、利濕化濁、通利腑氣為法，筆者選用茵梔黃顆粒治療。該方由茵陳、梔子、黃芩、金銀花等組成，方中茵陳清利濕熱、利膽退黃；梔子瀉火除熱、解毒消腫；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；金銀花疏散風(fēng)熱、清熱解毒。諸藥合用，具有清熱解毒、利濕退黃之功效。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，提示茵梔黃顆粒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能提高臨床治療效果，加快黃疸消退，促進(jìn)康復(fù)。

TBil、DBil、IBil 均是膽紅素相關(guān)指標(biāo)，當(dāng)TBil水平升高提示機(jī)體內(nèi)膽汁合成、排泌受阻，影響肝細(xì)胞代謝功能；DBil 水平越高提示病毒感染所致的肝細(xì)胞損傷越嚴(yán)重；IBil 水平升高提示紅細(xì)胞破壞的膽素原產(chǎn)物增多、肝臟處理膽素原的能力下降。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TBil、DBil、IBil 水平均低于對(duì)照組，提示茵梔黃顆粒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能有效改善血清膽紅素水平。腸道菌群失調(diào)可使膽紅素存留量升高，導(dǎo)致黃疸發(fā)生。應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療可調(diào)節(jié)腸道菌群水平，對(duì)糞腸球菌進(jìn)行有效補(bǔ)充，并可調(diào)節(jié)腸道酸堿值，促進(jìn)腸道酶蛋白生成，加快膽紅素分解，從而降低血清膽紅素水平。茵梔黃顆粒中茵陳可促進(jìn)膽汁分泌，加快膽紅素排除速度[10]；梔子可增強(qiáng)膽囊收縮和膽汁排除，有效降低血液中膽紅素水平[11]；黃芩具有抗菌、解熱、鎮(zhèn)靜、降壓等作用，能有效抑制腸道致病菌生成，降低機(jī)體感染風(fēng)險(xiǎn)[12]；金銀花具有抗內(nèi)毒素、抗炎作用，能有效抑制肺炎雙球菌，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高免疫力[13]。故茵梔黃顆粒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能有效降低機(jī)體內(nèi)膽紅素水平，促進(jìn)患兒康復(fù)。IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α 均是炎癥標(biāo)志物，其水平升高與體內(nèi)炎癥反應(yīng)水平成正比。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α 水平均明顯低于對(duì)照組，提示茵梔黃顆粒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而阻止病情發(fā)展。

CK-MB 大部分儲(chǔ)存于心肌細(xì)胞中，CK-MB 水平升高表明心肌細(xì)胞可能受損；LHD 存在于全身組織細(xì)胞中，LHD 水平升高可見(jiàn)于心肌損傷、肝腎損傷、血液系統(tǒng)疾病等；α-GST 均勻分布于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，其水平升高常見(jiàn)于肝膽疾病、心肌再灌注損傷等。病理性黃疸患兒中高膽紅素以非結(jié)合膽紅素為主，是一種脂溶性物質(zhì)，能抑制細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成、糖原分解，使細(xì)胞中能量降低，使體內(nèi)糖原聚集過(guò)多而產(chǎn)生毒性，并較容易通過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障，使心腦等器官受損。本研究結(jié)果也表明，治療后觀察組CK-MB、LHD、α-GST 水平均低于對(duì)照組，提示茵梔黃顆粒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能有效改善患兒心肌功能。本研究中，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥無(wú)增加藥物的不良反應(yīng)。

綜上所述，茵梔黃顆粒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療新生兒病理性黃疸效果顯著，能降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，有效調(diào)節(jié)血清膽紅素水平，改善心肌功能，療效安全可靠。