替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期肺腺癌的療效及對血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響

周勝利

（湖北省咸寧市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 咸寧 437000）

肺癌是一種發(fā)病率較高的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，可分為腺癌、小細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）等類型，其中肺腺癌屬于惡性程度較高的一種。研究指出，肺腺癌病灶向周邊器官組織轉(zhuǎn)移的可能性較大[1]。多數(shù)肺腺癌患者確診時腫瘤已進(jìn)展至晚期，錯失了最佳的手術(shù)時機(jī)，只能通過化療、放療、分子靶向治療等來延緩病情惡化的速度。安羅替尼是臨床常用的抗腫瘤藥物，可抑制與肺腺癌相關(guān)的多種標(biāo)志物的活性。但研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用安羅替尼對肺腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的抑制作用有限[2]。為進(jìn)一步提高晚期肺腺癌的治療效果，有研究指出可在常規(guī)抗腫瘤的基礎(chǔ)上使用免疫調(diào)節(jié)劑，提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用[3]。替雷利珠單抗是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能激活T 淋巴細(xì)胞的免疫機(jī)制，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力，應(yīng)用于晚期肺腺癌的治療中可阻斷免疫抑制效應(yīng)，提高免疫系統(tǒng)的功能，進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞[4]。本研究就晚期肺腺癌患者采用替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療的療效及對血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響進(jìn)行探討分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年11 月至2020 年11 月在湖北省咸寧市第一人民醫(yī)院住院并開展治療的76 例晚期肺腺癌患者納入此前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織活檢、肺部CT 等檢查證實為中晚期肺腺癌，且符合《NCCN 非小細(xì)胞肺癌指南》[5]中關(guān)于肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合TNM 分期[6]中Ⅳ期肺腺癌的分期標(biāo)準(zhǔn)，肺部病灶向腋窩、腹膜等部位轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評分[4]低于60 分；（2）合并其他重要器官惡性腫瘤；（3）合并未控制的傳染性疾病、活動性出血或感染。遵循隨機(jī)數(shù)表分組原則將患者分別納入對照組（38 例）與觀察組（38例）。對照組中男22 例，女16 例；年齡38 ～72 歲，平均（53.48±8.17）歲；入院時KPS 評分為71 ～84分，平均（77.46±3.71）分。觀察組中男24 例，女14 例；年齡為36 ～74 歲，平均（54.05±8.31）歲；入院時KPS 評分為72 ～83 分，平均（77.52±3.67）分。兩組一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。本研究在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批后開展，且患者或及其家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組采用鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg）治療，口服，12 mg/ 次，1 次/d。用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測血壓、凝血功能等指標(biāo)，若患者出現(xiàn)血壓升高、頭暈等表現(xiàn)，需要使用降壓藥進(jìn)行對癥處理，并合理調(diào)整用藥劑量。持續(xù)用藥14 d后停藥7 d 為1 個周期，共治療4 個周期。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用替雷利珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190045；規(guī)格：100 mg:10 mL）治療，靜脈滴注，200 mg/ 次，每3 周用藥1 次，持續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組治療后的疾病客觀控制率（disease control rate，DCR），參考晚期肺腺癌診斷指南，根據(jù)病灶形態(tài)、數(shù)量等評估癌癥的控制效果，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。完全緩解：靶病灶消失；部分緩解：靶病灶最大徑與最大垂直徑乘積＜治療前的50%，半年內(nèi)無新發(fā)病灶；穩(wěn)定：靶病灶最大徑與最大垂直徑乘積＜治療前的25%，或較治療前增加不超過25% ；進(jìn)展：靶病灶最大徑與最大垂直徑乘積≥治療前的25%。DCR=（完全緩解+ 部分緩解）例數(shù)/38×100%。（2）持續(xù)隨訪2 年，記錄并比較兩組的無進(jìn)展生存期（progression.free survival，PFS）。（3）分別于治療前、治療4 個周期后抽取兩組的外周空腹肘靜脈血3 mL，離心（轉(zhuǎn)速3500 r/min，時間15 min）后分離血清，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（廣西艾珉生物科技有限公司，型號：LC.6200）測定血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括人非小細(xì)胞肺癌抗原（lung tumor antigen，LTA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell careinoma antigen，SCCA）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）。（4）分別于治療前、治療4 個周期后抽取兩組的外周空腹肘靜脈血3 mL，離心（轉(zhuǎn)速3500 r/min，時間15 min）后分離血清，采用全自動特定蛋白分析儀（邁克醫(yī)療電子有限公司，型號：P100S）測定免疫相關(guān)因子水平，包括補(bǔ)體C3、免疫球蛋白M（IgM）。（5）持續(xù)隨訪2 年，記錄兩組發(fā)生的不良反應(yīng)（如皮疹、粒細(xì)胞減少等），計算不良反應(yīng)發(fā)生率并進(jìn)行組間比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析研究數(shù)據(jù)，計量資料以±s表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，若理論頻數(shù)≥5 則采用χ2檢驗，若理論頻數(shù)＜5則給予連續(xù)性校正，若檢驗結(jié)果為P ＜0.05，則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組DCR 的比較

觀察組的DCR 為92.11%，顯著高于對照組的71.05%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組DCR 的比較[例（%）]

2.2 兩組PFS 的比較

觀察組的PFS 為（22.64±3.84）個月，顯著長于對照組的（18.48±2.78）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.409，P ＜0.001）。

2.3 兩組治療前及治療4 個周期后血清LTA、SCCA、HE4 水平的比較

治療前，兩組的血清LTA、SCCA、HE4 水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療4 個周期后，兩組的血清LTA、SCCA、HE4 水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前及治療4 個周期后血清LTA、SCCA、HE4 水平的比較（±s）

表2 兩組治療前及治療4 個周期后血清LTA、SCCA、HE4 水平的比較（±s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05。

組別 LTA（U/L） SCCA（g/L） HE4（pmol/L）治療前 治療4 個周期后 治療前 治療4 個周期后 治療前 治療4 個周期后觀察組（n=38）185.48±31.46 98.47±15.74* 4.61±0.28 3.57±0.19* 185.47±53.74 74.59±15.27*對照組（n=38）187.47±33.52 120.58±19.62* 4.65±0.26 3.70±0.23* 188.95±56.25 92.40±16.14*t 值 0.267 5.419 0.645 2.686 0.276 4.941 P 值 0.791 0.000 0.521 0.009 0.784 0.000

2.4 兩組治療前及治療4 個周期后血清補(bǔ)體C3、IgM 水平的比較

治療前，兩組的血清補(bǔ)體C3、IgM 水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療4 個周期后，兩組的血清補(bǔ)體C3、IgM 水平均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前及治療4 個周期后血清補(bǔ)體C3、IgM 水平的比較（g/L，±s）

表3 兩組治療前及治療4 個周期后血清補(bǔ)體C3、IgM 水平的比較（g/L，±s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05。

組別 補(bǔ)體C3 IgM治療前 治療4 個周期后 治療前 治療4 個周期后觀察組（n=38） 0.89±0.16 1.29±0.31* 0.80±0.19 1.26±0.35*對照組（n=38） 0.85±0.20 1.11±0.23* 0.82±0.16 1.07±0.28*t 值 0.963 2.875 0.496 2.613 P 值 0.034 0.005 0.621 0.011

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

用藥首日至隨訪期間，觀察組、對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為28.95%、34.21%，組間相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例（%）]

3 討論

肺腺癌是肺癌的一種，不具傳染性。進(jìn)展至晚期的肺腺癌多已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后差。臨床針對晚期肺腺癌患者常采用安羅替尼等靶向藥物治療，此藥可多靶點(diǎn)抑制血管內(nèi)皮生長因子、成纖維生長因子受體的活性，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。相關(guān)研究指出，對晚期肺腺癌患者進(jìn)行治療時需關(guān)注此階段癌細(xì)胞難以清除的原因，即免疫逃逸，在抑制腫瘤細(xì)胞活性的基礎(chǔ)上還應(yīng)解除腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸狀態(tài)，發(fā)揮機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用[7]。為進(jìn)一步提高晚期肺腺癌患者的治療效果，本研究以安羅替尼單藥治療為對照，就替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期肺腺癌的療效展開分析，結(jié)果顯示聯(lián)合治療后患者的DCR 達(dá)到92.11%，顯著高于安羅替尼單藥治療的71.05%，這與馬聞[8]的研究結(jié)果（聯(lián)合治療后晚期肺腺癌患者的DCR 為57.50%，高于安羅替尼單藥治療的35.00%）相近。替雷利珠單抗能夠針對晚期肺腺癌癌細(xì)胞免疫逃逸的特點(diǎn)，激活免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步殺滅癌細(xì)胞。晚期肺腺癌的癌細(xì)胞主要通過表達(dá)程序性死亡受體1（Programmed Death.1，PD.1）及其配體（Programmed cell death 1 ligand 1，PD.L1）完成免疫逃逸活動，而替雷利珠單抗屬于PD.1 抑制劑，可減弱吞噬細(xì)胞效應(yīng)，誘導(dǎo)大量T 淋巴細(xì)胞切斷PD.1/PD.L1 主導(dǎo)的免疫逃逸路徑，與抗腫瘤藥物協(xié)同增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞識別及殺滅癌細(xì)胞的作用[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的血清補(bǔ)體C3、IgM 水平均顯著高于對照組，提示替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼可增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用。在安羅替尼抑制晚期肺腺癌癌細(xì)胞相關(guān)因子活性的基礎(chǔ)上，采用替雷利珠單抗減弱吞噬細(xì)胞效應(yīng)，誘導(dǎo)大量T 淋巴細(xì)胞精準(zhǔn)識別肺部及轉(zhuǎn)移至腋窩、腹膜等部位的癌細(xì)胞，可彌補(bǔ)單藥治療的不足，通過免疫調(diào)節(jié)來糾正PD.1/PD.L1 高表達(dá)的狀態(tài)，利用免疫細(xì)胞精準(zhǔn)捕捉癌細(xì)胞并進(jìn)行針對性的殺滅。

切斷免疫逃逸路徑，增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞的殺滅作用，對下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)有積極影響。LTA、SCCA、HE4 水平能夠反映晚期肺腺癌癌細(xì)胞擴(kuò)散的程度，上述因子存在于支氣管黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)，于肺腺癌形成、進(jìn)展期間釋放入血[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的血清LTA、SCCA、HE4 水平均低于對照組（P ＜0.05）。提示替雷利珠單抗與安羅替尼聯(lián)合使用可進(jìn)一步下調(diào)晚期肺腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)。二者聯(lián)用可從提高抗腫瘤活性、免疫調(diào)節(jié)、切斷癌細(xì)胞免疫逃逸路徑等多方面入手阻止晚期肺腺癌患者癌細(xì)胞的擴(kuò)散，激活T 淋巴細(xì)胞識別及殺滅癌細(xì)胞的機(jī)制，捕捉并清除定植于支氣管黏膜及周圍器官上皮細(xì)胞的癌細(xì)胞，從而下調(diào)LTA、SCCA、HE4 的表達(dá)。本研究中，觀察組的PFS 為（22.64±3.84）個月，顯著長于對照組的（18.48±2.78）個月（P ＜0.05）。說明替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期肺腺癌療效顯著，能延長患者的PFS?？紤]到晚期肺腺癌的治療周期較長，因此在聯(lián)合用藥期間需評估治療的安全性。本研究結(jié)果顯示，用藥首日至隨訪期間，觀察組、對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為28.95%、34.21%，組間相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。說明兩種治療方案的安全性相當(dāng)，在安羅替尼的基礎(chǔ)上加用替雷利珠單抗不會增加患者的不良反應(yīng)，能夠保障用藥的安全性。

綜上所述，晚期肺腺癌患者采用替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，使疾病得到有效控制并延長生存期，且較安羅替尼單藥治療未增加不良反應(yīng)，安全性高。