代謝型谷氨酸受體5 正電子發(fā)射斷層掃描成像在神經(jīng)精神性疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

張林悅 黃 琪 華逢春▲

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET 中心，上海 200032

代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）可上調(diào)或下調(diào)神經(jīng)元興奮性，mGluR5 局部表達(dá)水平與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）[1]、帕金森?。≒arkinson disease，PD）[2]、癲癇（epilepsy，EP）[3]、抑郁癥[4]、精神分裂癥[5]等。正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）是一種高度敏感的非侵入性的反映受體分布、濃度和功能的成像技術(shù)[6]。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出能夠與mGluR5 特異性結(jié)合的放射性標(biāo)記受體“配體”（PET 探針）——谷氨酸受體顯像劑，為動(dòng)物模型及人體生理和病理狀態(tài)下mGluR5 可視化研究提供支持。[11C]ABP688 作為mGluR5 非競(jìng)爭(zhēng)性和高度選擇性的拮抗劑，已用作人類(lèi)mGluR5 PET 的示蹤劑[7]。在富含mGluR5 的大腦區(qū)域，如前扣帶皮層、內(nèi)側(cè)顳葉、杏仁核、尾狀核和殼核中，觀察到相對(duì)較高的放射性攝取，而在已知mGluR5 密度低的小腦和白質(zhì)中，放射性攝取較低。目前還開(kāi)發(fā)出ABP688 氟化衍生物，如[18F]FPEB、[18F]PSS232[8]等，通過(guò)PET 顯像研究生理及病理狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)mGluR5 的分布、濃度和功能狀態(tài)，為基于神經(jīng)系統(tǒng)mGluR5 的精準(zhǔn)定量分析及開(kāi)發(fā)新的靶向治療藥物提供理論依據(jù)。

1 AD

谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)障礙在AD 的發(fā)病機(jī)制中涉及多個(gè)層面。mGluR5 通過(guò)多種機(jī)制介導(dǎo)β 淀粉樣蛋白低聚物（oligomer of beta amyloid protein，Aβo）的毒性，包括促進(jìn)Aβo 的聚集；與Aβo 及細(xì)胞朊蛋白結(jié)合物的共受體結(jié)合成三聚體，從而激活酪氨酸激酶Fyn，激活的Fyn 導(dǎo)致下游tau 蛋白磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性[9]。

[18F]PSS232 PET 顯示[10]，重度AD 小鼠模型的額葉皮質(zhì)和海馬mGluR5 可用性較正常對(duì)照組增加，可能是由于神經(jīng)炎癥導(dǎo)致重度AD 小鼠模型mGluR5 上調(diào)。而[18F]FPEB PET 顯示，早期AD 患者較認(rèn)知正常者的海馬mGluR5 可用性顯著減少[1]，可能是非特異性突觸損失的結(jié)果，也可能是Aβo 突觸毒性主要發(fā)生在mGluR5 位點(diǎn)導(dǎo)致。因此，有必要通過(guò)mGluR5 PET 對(duì)不同階段AD 的mGluR5 可用性進(jìn)一步研究，以闡明這些問(wèn)題。

mGluR5 正在成為治療AD 的靶點(diǎn)[11]。mGluR5 負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)器可防止AD 小鼠β 淀粉樣蛋白（beta amyloid protein，Aβ）積累[12]，降低Aβ 與細(xì)胞朊蛋白的相互作用，從而改善Aβ 誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷和突觸缺失[13]。有望通過(guò)mGluR5 PET 為研究治療AD 的修飾性藥物提供理論依據(jù)。

2 PD

PD 病理表現(xiàn)為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的喪失和多巴胺的消耗。mGluR5 介導(dǎo)的谷氨酸能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元相互調(diào)節(jié)黑質(zhì)紋狀體、中腦皮層和中腦邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞。[18F]FPEB PET 及多巴胺PET 顯示，PD 患者多巴胺能神經(jīng)元腦區(qū)mGluR5 較健康對(duì)照者增加而雙側(cè)尾殼核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體減少[14]，可能是由于mGluR5 介導(dǎo)PD 患者多巴胺能神經(jīng)傳遞而反應(yīng)性上調(diào)。

mGluR5 拮抗劑可緩解PD 相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀[15]。然而最近的一項(xiàng)meta 分析顯示，mavoglurant 對(duì)PD 患者左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙治療無(wú)效[16]。同時(shí)，有研究表明，mGluR5 通過(guò)抑制α-突觸核蛋白誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥，保護(hù)小膠質(zhì)細(xì)胞免受體內(nèi)外的神經(jīng)毒性[17]。關(guān)于PD 的mGluR5 PET 的報(bào)道很少，mGluR5 在PD中的分子機(jī)制有待進(jìn)一步探明。

3 EP

mGluR5 參與突觸可塑性異常，導(dǎo)致神經(jīng)元長(zhǎng)期去極化，并激活神經(jīng)元持續(xù)亢奮狀態(tài)[3]，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。研究表明，癲癇發(fā)作間期及慢性期大鼠模型的海馬背側(cè)和腹側(cè)mGluR5 mRNA 水平升高[18]。然而有關(guān)[11C]ABP688 PET 的臨床研究表明，顳葉癲癇患者海馬區(qū)結(jié)合電位（binding potential，BPND）減少[19]，可能是致癲區(qū)皮質(zhì)和海馬中的細(xì)胞外谷氨酸濃度升高，升高的谷氨酸與mGluR5 正位體結(jié)合，導(dǎo)致mGluR5 構(gòu)象改變或內(nèi)化，使得mGluR5 顯像劑[11C]ABP688 無(wú)法與跨膜變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合而導(dǎo)致BPND 下降[20]，而mGluR5 免疫組織化學(xué)測(cè)量不受體內(nèi)受體構(gòu)象的影響，導(dǎo)致mGluR5 免疫組織化學(xué)測(cè)量結(jié)果與[11C]ABP688 BPND 矛盾。臨床研究表明，[11C]ABP688 PET 較FDG-PET 能更準(zhǔn)確地辨別致癇區(qū)，是內(nèi)側(cè)顳葉癲癇致癇區(qū)的重要生物標(biāo)志物[21]。

4 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及焦慮抑郁癥

mGluR5 具備調(diào)節(jié)情緒障礙相關(guān)腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)傳遞的能力[22]，與健康對(duì)照組比較，[18F]FPEB PET顯示創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者大腦皮質(zhì)mGluR5 可用性顯著增加，并且與回避癥狀呈正相關(guān)[23]，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者自殺意念個(gè)體較無(wú)自殺意念個(gè)體的mGluR5可用性顯著上調(diào)[24]。[11C]ABP688 PET 顯示，低社交回避水平的抑郁癥患者雙側(cè)額葉上皮層和左側(cè)額葉中皮層的結(jié)合電位顯著低于健康對(duì)照者[25]。[18F]FPEB PET 顯示，前額皮層的mGluR5 在雙相情感障礙組比重度抑郁癥組及健康對(duì)照組更低，而重度抑郁癥組和健康對(duì)照組水平相當(dāng)，mGluR5 可能有助于區(qū)分雙相情感障礙和抑郁癥并作為可能的治療靶點(diǎn)[26]。mGluR5的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)因子已被證明可以緩解各種自閉癥小鼠模型的長(zhǎng)期記憶缺陷、過(guò)度重復(fù)行為、運(yùn)動(dòng)刻板和社交異常[27]。mGluR5 PET 為進(jìn)一步探討精神病癥患者體內(nèi)的mGluR5 分子機(jī)制提供可視化研究，有望以mGluR5 的調(diào)節(jié)作為一種預(yù)防或治療策略。

5 睡眠與覺(jué)醒

睡眠剝奪會(huì)對(duì)心理健康產(chǎn)生負(fù)面影響[28]，[18F]PSS232 PET 顯示，健康男性睡眠缺失后全腦、基底節(jié)和頂葉皮質(zhì)的mGluR5 可用性增加，恢復(fù)睡眠后mGluR5 可用性恢復(fù)正常，為mGluR5 信號(hào)級(jí)聯(lián)參與睡眠-覺(jué)醒調(diào)節(jié)提供了補(bǔ)充證據(jù)[29]，而增強(qiáng)mGluR5 可用性的藥物有助于改善睡眠剝奪后的行為調(diào)整及改善睡眠的穩(wěn)定性[30]，為進(jìn)一步研究mGluR5在健康和疾病中調(diào)節(jié)人類(lèi)睡眠的因果關(guān)系和相關(guān)性提供了依據(jù)，為改善覺(jué)醒和睡眠紊亂甚至干預(yù)心理疾病提供新靶點(diǎn)。

6 其他

mGluR5 的生理分布受年齡、飲酒、吸煙等外在因素的影響。[18F]FPEB PET 顯示，mGluR5 可用性隨年齡增加而減少，部分體積校正后，mGluR5 的可用性不再與年齡有關(guān)[31]，表明與年齡相關(guān)的mGluR5 可用性下降主要是由組織損失介導(dǎo)的。[18F]FPEB PET 小鼠模型揭示，與基線比較，飲酒導(dǎo)致海馬和杏仁核中mGluR5 可用性降低[32]；酒精依賴(lài)者短期戒酒后大腦邊緣區(qū)、后扣帶皮層和尾狀核的mGluR5 可用性較低；戒酒6 個(gè)月后，mGluR5 可用性增加，并與正常對(duì)照組相當(dāng)[33]，表明mGluR5 的改變存在可逆性。[11C]ABP688 PET 顯示，吸煙導(dǎo)致大腦mGluR5 可用性降低[34]，[18F]PSS232 PET 顯示，慢性尼古丁的攝入導(dǎo)致腦內(nèi)mGluR5 降低，戒斷后恢復(fù)正常[35]。[11C]ABP688 PET 顯示，mGluR5 可用性在一天中也是變化的[36]，神經(jīng)系統(tǒng)疾病mGluR5 PET 應(yīng)注意年齡、飲酒、吸煙、掃描時(shí)段一致性等外在因素的影響，以減少誤差。

通過(guò)對(duì)mGluR5 PET 人體腦內(nèi)成像深入研究mGluR5 信號(hào)通路及其后續(xù)激活、中樞神經(jīng)傳遞的相關(guān)調(diào)控，有助于可視化研究神經(jīng)精神性疾病中mGluR5 的分布，揭示其分子機(jī)制，為神經(jīng)精神性疾病的干預(yù)提供了新型治療靶點(diǎn)。