氟康唑致肝損傷1例

孫飛　包麗　龔漢明

【摘要】? 目的? ? 報(bào)告1例氟康唑致肝損傷的病例，并分析氟康唑致藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素。方法? ? 通過查閱文獻(xiàn)及不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)（the roussel uclaf assessment method，RUCAM），分析藥物性肝損傷后處理及治療，并探討氟康唑致肝損傷的危險(xiǎn)因素。結(jié)果? ? 經(jīng)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及RUCAM因果關(guān)系評(píng)價(jià)，該病例氟康唑致肝損傷關(guān)聯(lián)性等級(jí)分別為“肯定”及“極可能”。氟康唑致肝損傷機(jī)制不明，慢性肝病、腎功能不全、人類免疫缺陷病毒（HIV）、高齡等可能為氟康唑致肝損傷的危險(xiǎn)因素。結(jié)論? ? 臨床在使用氟康唑時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測患者肝功能，以避免肝損傷/肝衰竭的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】? 氟康唑； 肝衰竭； 肝功能； 不良反應(yīng)

Fluconazole caused liver injury 1 case

Sun Fei Bao Li Gong Hanming?1. The Yunnan New Kunhua Hospital，Kunming，Yunnan? ?650301；2. The First People's Hospital of Yunnan，Kunming，Yunnan? ?650032

【Abstract】? Objective? ? To report a case of fluconazole-induced liver injury， and to analyze the risk factors for drug-induced liver injury caused by fluconazole. Methods? ? By reviewing the literature and evaluating the causal relationship between adverse reaction association/RUCAM，the post-treatment and treatment of drug-induced liver injury were analyzed， and the risk factors for fluconazole-induced liver injury were discussed. Results? ? After the evaluation of the association of adverse reactions and the evaluation of the causal relationship of RUCAM， the correlation level of fluconazole liver injury in this case was "positive" and "very likely"， respectively. The mechanism of fluconazole-induced liver injury is unknown， and chronic liver disease， renal insufficiency， HIV， and advanced age may be risk factors for fluconazole-induced liver injury. Conclusion? ? Clinical use of fluconazole should pay attention to monitoring liver function， to avoid the occurrence of liver injury/liver failure.

【Key Words】? Fluconazole； Liver failure； Liver function； Adverse reactions

中圖分類號(hào)：R969? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）28-0133-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.28.044

氟康唑?yàn)槿蝾惪拐婢帲R床上廣泛用于念珠菌及隱球菌的治療，但可致肝功能損傷應(yīng)引起關(guān)注?，F(xiàn)報(bào)告1例因使用氟康唑致肝功能損傷的病例，并對(duì)氟康唑致藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，為臨床使用規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1? ? 病例資料

患者，男性，93歲，體質(zhì)量65 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21.24 kg/m²，長期住康養(yǎng)中心，因咳嗽、咳痰（黃綠色膿痰）、發(fā)熱，于2022年3月21日入院?；颊呓?個(gè)月因發(fā)熱多次住院，既往有右側(cè)顳頂葉占位4月（性質(zhì)待查）、高血壓三級(jí)（極高危組）、慢性支氣管炎、肺氣腫病史，長期服用氨氯地平5 mg每日1次降壓治療，血壓控制較好，否認(rèn)有食物藥物過敏史。

入科查體：體溫37.5 ℃（院外自行服用頭孢克肟約7 d），脈搏（P）71次/min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP）124/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），經(jīng)皮血氧飽和度（SpO₂）91%（未吸氧），雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，腹部平軟，無壓痛，腸鳴音正常，雙下肢無水腫。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.34×10⁹/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)8.31×10⁹/L，C-反應(yīng)蛋白（CRP）32.67 mg/L；凝血功能無明顯異常；肝功能正常；肌酐102 μmol/L；肺CT示右肺上葉后段、左肺下舌段斑片狀感染灶。入院后給予頭孢他啶1.5 g每12 h進(jìn)行1次抗感染治療，2022年3月24日痰培養(yǎng)結(jié)果示光滑念珠菌+嗜麥芽假單胞菌，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.43×10⁹/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.92×10⁹/L，CRP 25.11 mg/L，真菌檢測（革蘭染色）試驗(yàn)（-），患者體溫正常，考慮定植菌，未更改抗感染治療方案。2022年3月29日患者再次發(fā)熱（體溫38.0 ℃），血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.13×10⁹/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)15.72×10⁹/L，CRP 171.14 mg/L，肝功能無異常，肌酐82.00 μmol/L，調(diào)整為哌拉西林他唑巴坦4.5 g每8 h?1次。2022年4月2日痰培養(yǎng)結(jié)果示光滑念珠菌+嗜麥芽假單胞菌+銅綠假單胞菌，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.07×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)10.28×10⁹/L，CRP 114.38 mg/L，肝腎功能無明顯異常，患者仍有發(fā)熱，最高體溫38.0 ℃，與檢驗(yàn)科溝通后示黏液型銅綠，調(diào)整抗感染方案為哌拉西林他唑巴坦4.5 g q 8 h+左氧氟沙星注射液0.2 g每日1次+氟康唑氯化鈉注射液0.2 g每日1次。2022年4月5日血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.03×10⁹/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)8.72×109/L，CRP 104.14 mg/L；腎功能無明顯異常；肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）342 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）334 U/L，膽紅素水平均正常，堿性磷酸酶（ALP）223 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）391 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）98 U/L；凝血功能示活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）34.7 s，凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.09；給予注射用還原性谷胱甘肽1.2 g每日1次保肝治療。2022年4月8日復(fù)查肝功能ALT303 U/L，AST 213 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 194 U/L，LDH 313 U/L，GGT 99 U/L，且體溫連續(xù)3 d正常；停用氟康唑氯化鈉注射液，繼續(xù)哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星注射液抗感染，注射用還原性谷胱甘肽1.2 g qd保肝治療。2022年4月11日肝功能ALT 172 U/L，AST 77 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 145 U/L，LDH 238 U/L，GGT 84 U/L。2022年4月15日患者再次發(fā)熱（37.6℃），血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.81×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)13.84×109/L，CRP 166.01 mg/L；肝功能ALT 134 U/L，AST 104 U/L，膽紅素水平均正常，ALP169 U/L，LDH 247 U/L，GGT 122 U/L；腦鈉肽（BNP）897.80 pg/mL；肌酐79.00 μmol/L；痰培養(yǎng)示光滑念珠菌；再次在哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星注射液的基礎(chǔ)上聯(lián)合氟康唑顆粒0.1 g qd抗感染治療。2022年4月19日肝功能ALT 145 U/L，AST 126 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 172 U/L，LDH 335 U/L，GGT 108 U/L。2022年4月21日患者仍間斷發(fā)熱，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.66×10⁹/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)10.62×10⁹/L，CRP 75.75 mg/L；肝功能ALT 195 U/L，AST 207 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 157 U/L，LDH 430 U/L，GGT 97 U/L，再次停用氟康唑顆粒。2022年4月23日肝功能ALT 133 U/L，AST 98 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 123 U/L，LDH 399 U/L，GGT 87 U/L。2022年4月29日肝功能ALT 78 U/L，AST 73 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 132 U/L，LDH 339 U/L，GGT 72 U/L?；颊咭虿∏閲?yán)重，患者家屬放棄一切有創(chuàng)搶救，轉(zhuǎn)姑息治療。

2? ? 討論

該患者因多次痰培養(yǎng)檢出光滑念珠菌，考慮真菌感染給予氟康唑抗真菌治療。光滑念珠菌為非白念珠菌致病菌，對(duì)氟康唑的耐藥性有所增加[1]，應(yīng)首選棘白素類/兩性霉素B治療，但在國內(nèi)的研究中光滑念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥性較低[2]，仍可用于光滑念珠菌感染治療。本例患者在給予氟康唑抗真菌治療后，癥狀有所好轉(zhuǎn)。但在給予氟康唑氯化鈉注射液3 d后肝功能異常，給予保肝治療，效果不佳停用氟康唑氯化鈉注射液，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。后因患者再次發(fā)熱，痰培養(yǎng)再次檢出光滑念珠菌，考慮為致病菌，再次給予氟康唑顆粒，再次出現(xiàn)肝功能異常，再次停藥后肝功能好轉(zhuǎn)，因此考慮氟康唑致肝功能異常。

2.1? ? 氟康唑致肝功能異常評(píng)價(jià)? ? 依據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，該患者無肝病相關(guān)病史，在出現(xiàn)肝功能異常時(shí)未停用聯(lián)用藥物，排除了自身原患疾病及聯(lián)合用藥的影響；患者使用氟康唑后出現(xiàn)肝功能異常，在停用氟康唑及給予保肝治療后肝功能好轉(zhuǎn)，再次使用氟康唑時(shí)肝功能再次異常；氟康唑說明書中提及可致肝功能異常且有文獻(xiàn)報(bào)道[3-4]，滿足時(shí)間關(guān)聯(lián)性，停藥后經(jīng)處理好轉(zhuǎn)，再次使用再次出現(xiàn)，因此評(píng)定為“肯定”。RUCAM因果關(guān)系評(píng)估作為指南推薦藥物性肝損傷（DILI）首選因果關(guān)系評(píng)估方法[5]，依據(jù)患者情況，RUCAM評(píng)分為10分>8分，評(píng)定為“極可能”。

2.2? ? 氟康唑致肝損傷處理? ? 氟康唑致ALT、AST、ALP水平升高為常見不良反應(yīng)，但通常是一過性且在停藥后可恢復(fù)正常[6-7]，該患者在停用氟康唑后ALT、AST、ALP水平均降低。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[8]中的藥物性肝損傷（DILI）分類方法，通過患者ALT、ALP值，計(jì)算得出R=5.18>5，可以判斷出該患者氟康唑?qū)е碌乃幬镄愿螕p傷屬于肝細(xì)胞損傷型，這與在Liver Tox網(wǎng)址（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548300）中氟康唑致肝損傷類型一致。對(duì)于DILI，國外指南[3]推薦停用可疑藥物是最重要的措施，且介紹了消膽胺、卡尼丁、N-乙酰半胱氨酸和熊去氧膽酸4種藥物對(duì)不同DILI類型治療。而在國內(nèi)[9]仍采用2013年美國FDA對(duì)DILI的停藥原則：ALT、AST>8×ULN；ALT、AST>5×ULN，持續(xù)2周；ALT、AST>3×ULN，且總膽紅素（TBIL）>2×ULN或INR>1.5；ALT、AST>3×ULN，伴疲勞及消化道癥狀加重，或（和）嗜酸性粒細(xì)胞增多（5%）。推薦雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等不同藥物用于DILI治療。該患者在使用氟康唑后，雖然ALT 342 U/L>8×ULN，但依據(jù)ALT、ALP、TBIL及INR的情況，評(píng)估該患者藥物性肝損傷為炎癥較重的輕度肝損傷且該患者在使用聯(lián)合抗感染方案后，患者情況好轉(zhuǎn)，故未停用氟康唑，給予還原性谷胱甘肽保肝治療，但效果不佳，停用氟康唑后，ALT及AST水平迅速降低。依照指南[6]，對(duì)于輕-中度肝細(xì)胞損傷型的炎癥較重者，應(yīng)首選雙環(huán)醇或甘草酸制劑，該患者選用還原性谷胱甘肽不符合推薦，這也可能是效果不佳的原因。

2.3? ? 氟康唑致肝損傷危險(xiǎn)因素? ? 目前，氟康唑致肝損傷原因不明。一項(xiàng)大鼠體內(nèi)研究表明氟康唑致肝損傷被認(rèn)為存在劑量依賴性[10]。慢性肝病[11]、腎功能不全[12]、HIV[13]也是氟康唑致肝損傷/肝衰竭的危險(xiǎn)因素。除此之外，老年患者機(jī)體器官和系統(tǒng)功能減退，生理調(diào)節(jié)功能下降，對(duì)藥物反應(yīng)的適用性及應(yīng)變能力有所減弱，藥物在體內(nèi)代謝減慢，容易造成蓄積，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增高。該患者雖然無慢性肝病、腎功能不全、HIV病史，但高齡，計(jì)算肌酐清除率為45.83 mL/min，依據(jù)氟康唑說明書，建議給予50%正常劑量，該患者給予200 mg氟康唑正常劑量，這可能為該患者使用氟康唑后致肝損傷的原因。氟康唑致肝損傷為可逆的，即在停用氟康唑后可恢復(fù)，但應(yīng)避免再次使用。該患者在停用氟康唑及給予保肝治療后，肝酶水平逐漸降低，但再次使用50%正常劑量下，肝酶水平再次升高。氟康唑與伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等其他唑類抗真菌藥幾乎沒有肝損傷的交叉性，但對(duì)于氟康唑引起臨床上明顯的肝毒性的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用其他三唑類抗真菌藥物。

3? ? 小結(jié)

氟康唑?yàn)楦喂δ軗p傷的已知藥物，但很少在文獻(xiàn)中作為肝損傷相關(guān)藥物報(bào)道。雖然急性肝損傷與氟康唑的使用有關(guān)，但可能與慢性肝病、腎功能不全和HIV等并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，并且往往以劑量依賴性方式引起肝毒性。該案例表明，高齡可能也為氟康唑致肝損傷的重要因素。但也有研究報(bào)道[14]，在沒有任何危險(xiǎn)因素的情況下使用氟康唑也可致肝損傷。提示臨床在使用氟康唑時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測肝功能，即使在低風(fēng)險(xiǎn)患者中也是如此。

參考文獻(xiàn)

[1]? ? PFALLER M A，DIEKEMA D J，TURNIDGE J D，et al.Twenty years of the SENTRY antifungal surveillance program：results for candida species from 1997-2016[J].Open Forum InfectDis，2019，6（Suppl 1）：S79-S94.

[2]? ?LIU W，TAN J W，SUN J M，et al.Invasive candidiasis inintensive care units in China：in vitro antifungal susceptibility in the China-SCAN study[J].J Antimicrob Chemother，2014，69（1）：162-167.

[3] 文艷，郭均平，呂玲，等.氟康唑引起急性肝衰竭1例[J].中國藥師，2018，21（5）：882-883.

[4] 袁婷，錢燦，宿懷予.氟康唑氯化鈉注射液致老年患者嚴(yán)重肝損傷1例[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2022，35（4）：718-719.

[5] DEVARBHAVI H，AITHAL G，TREEPRASERTSUK S，et al.Drug-induced liver injury：asia pacific association of study of liver consensus guidelines[J].Hepatol Int，2021，15（2）：258-282.

[6] 吳妙燕，呂迅羽，何梅鳳.氟康唑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（12）：34-36.

[7] 莊啟州.氟康唑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30（11）：1530-1532.

[8] 于樂成，茅益民，陳成偉.藥物性肝損傷診治指南[J].實(shí)用肝臟病雜志，2017，20（2）：257-274.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)，等.藥物性肝損傷基層診療指南（2019年）[J].中華全科醫(yī)師雜志，2020，19（10）：868-875.

[10] SOMCHIT N，NORSHAHIDA A R，HASIAH A H，et al.Hepatotoxicity induced by antifungal drugs itraconazole and fluconazole in rats：a comparative in vivo study[J].Hum ExpToxicol，2004，23（11）：519-525.

[11] CARBONARI D M，LEWIS J D，F(xiàn)ORDE K A，et al.Oral azole antifungal medications and risk of acute liver injury，overall and by chronic liver disease status[J].Am J Med，2016，129（3）：283-291.

[12] TVERDEK F P，KOFTERIDIS D，KONTOYIANNIS D P.Antifungal agents and liver toxicity：a complex interaction[J].Expert Rev Anti Infect Ther，2016，14（8）：765-776.

[13] JACOBSON M A，HANKS D K，F(xiàn)ERRELL L D.Fatal acute hepatic necrosis due to fluconazole[J].Am J Med，1994，96（2）：188-190.

[14] GAYAM V，KHALID M，DAHAL S，et al.Hyperacute liver injury following intravenous fluconazole：a rare case of dose-independent hepatotoxicity[J].J Family Med Prim Care，2018，7（2）：451-454.

（收稿日期：2023-07-23）