基于數(shù)據(jù)挖掘探討馮玲教授治療慢性心力衰竭用藥規(guī)律

李思明 程曉振 陳興娟 侯承志 吳怡茹 馮 玲

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院干部保健科，北京 100053

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由多種病因?qū)е滦呐K功能或結(jié)構(gòu)異常，影響心室舒縮功能，是心血管疾病發(fā)展到晚期的一種復(fù)雜臨床綜合征[1-2]。臨床表現(xiàn)有液體潴留、疲乏、呼吸困難[3]，我國(guó)心力衰竭住院病死率為2.8%～4.1%[4-5]，所有類型心力衰竭患者5 年死亡率為53%[6]，嚴(yán)重危害患者健康及生存質(zhì)量。在西藥規(guī)范治療基礎(chǔ)上，有部分CHF 患者癥狀不緩解，還有部分患者因長(zhǎng)期服用西藥導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，如長(zhǎng)期應(yīng)用洋地黃類藥物地高辛，一旦停藥，患者心功能出現(xiàn)惡化且臨床癥狀加重、運(yùn)動(dòng)耐量降低，又或者應(yīng)用利尿劑，治療期間低血壓、低血鈉等現(xiàn)象較易出現(xiàn)[7]。馮玲教授長(zhǎng)期致力于中醫(yī)藥治療心血管疾病的臨床與基礎(chǔ)研究，具有豐富的診療經(jīng)驗(yàn)，既往研究表明，在西藥治療基礎(chǔ)上加用中藥治療CHF 效果顯著，且安全性較高[8-9]。本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V3.0），挖掘馮玲教授治療CHF 的有效驗(yàn)案處方，探討馮玲教授辨證思路與遣方用藥規(guī)律，以供臨床診治CHF 提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2016 年1 月至2022 年1 月就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院馮玲教授門診有效的CHF 驗(yàn)案。本研究經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023-061-KY-01）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)基于Framingham 的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]及《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]制訂；心功能分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)制訂[11]；中醫(yī)診斷依照2002 版《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》[12]中關(guān)于心力衰竭的描述制訂，納入患者證型屬心肺氣虛、氣陰兩虧、心腎陽虛、氣虛血瘀、陽虛水泛、痰飲阻肺證。臨床表現(xiàn)為心慌氣短，重者不能平臥，面部及肢體水腫，乏力疲倦，面色蒼白無華，五心煩熱，自汗或盜汗，小便頻數(shù)，失眠多夢(mèng)，口干舌燥，舌淡紅，苔薄白、少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)無力、沉澀或結(jié)代。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

心功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2022 版《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》[12]中CHF 的心功能判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效為治療心力衰竭的基本控制或心功能提高2 級(jí)以上者；有效為心功能提高1 級(jí)，但不及2 級(jí)者；無效為心功能提高不足1 級(jí)者；惡化為心功能惡化1級(jí)或1 級(jí)以上。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

男女不限，年齡24～93 歲；符合上述中西醫(yī)CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；臨床療效判定為顯效和有效病案的處方。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

妊娠及哺乳期婦女；合并嚴(yán)重肝腎功能異常，或患有惡性腫瘤；具有嚴(yán)重精神疾病，以及認(rèn)知障礙導(dǎo)致不能配合治療；病歷資料、處方藥物記錄不全。

1.6 數(shù)據(jù)錄入與清洗

根據(jù)中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V3.0）模板，采用雙人錄入法，按照條目錄入信息。根據(jù)2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》[13]，將藥物名稱統(tǒng)一規(guī)范化，如將“栝蔞”統(tǒng)一為“瓜蔞”。因藥物不同炮制而功效有差異者，如能在2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》[13]中查到炮制名稱則予以保留，如甘草有“炙甘草”與“生甘草”之別；若不能在2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》[13]中查到炮制名稱則予以替換，如“生黃芪”修改為“黃芪”。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V3.0）“統(tǒng)計(jì)分析”模塊分析藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、功效分布，“方劑分析”功能對(duì)處方用藥特點(diǎn)進(jìn)行分析，挖掘高頻藥物及常用劑量，根據(jù)“關(guān)聯(lián)規(guī)則”分析常用藥對(duì)、藥組，使用K-means 處方聚類分析挖掘核心處方。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入有效處方1 151 首。

2.2 高頻藥物及常用劑量

對(duì)處方中藥物使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，1 151 首處方中總計(jì)中藥225 味，根據(jù)使用頻次高低依次進(jìn)行排序，用藥頻次排名前10 味的藥物名稱及其常用、最大、最小劑量見表1。

表1 排名前10 味藥物頻次及劑量分布

2.3 藥物四氣五味歸經(jīng)分布

對(duì)藥物的四氣五味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，藥性主要以溫、寒性為主，其次為平性，見圖1；藥味以甘、辛味居多，其次為苦味，見圖2；歸經(jīng)主要以脾、肺、心經(jīng)為主，其次胃經(jīng)，見圖3。

圖1 藥物四氣分布

圖2 藥物五味分布

圖3 藥物歸經(jīng)分布

2.4 藥物功效分布

對(duì)藥物的功效分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可分為17 類，分別為理氣、補(bǔ)虛、利水滲濕、活血化瘀、化痰止咳平喘、清熱、解表、安神、消食、收澀、平肝息風(fēng)、開竅、化濕、瀉下、止血、祛風(fēng)濕、溫里。將使用頻次最高的10類功效進(jìn)行整理。見圖4。

圖4 藥物功效分布

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘常用藥對(duì)。支持度表示藥對(duì)在所有處方中出現(xiàn)的頻次，置信度表示某個(gè)藥出現(xiàn)時(shí)，另一味藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率。將支持度設(shè)為700 時(shí)，出現(xiàn)常用藥對(duì)18 對(duì)。見表2。

表2 關(guān)聯(lián)規(guī)則藥對(duì)分布

2.6 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

將K 值設(shè)置為8，對(duì)1 151 首處方中225 味中藥通過迭代求解的聚類算法進(jìn)行分析，根據(jù)馮玲教授的臨證經(jīng)驗(yàn)，最終將8 類具有臨床意義的聚類結(jié)果列出，見表3。通過K-means 聚類進(jìn)行核心處方挖掘，藥物大多為健脾益氣寧心、行氣利水消腫、活血祛瘀止痛之品。方劑聚類分析圖（K-means 算法+聚類）見圖5。通過與馮玲教授溝通，最終確定馮玲教授治療CHF的核心方劑組成為黃芪、桑白皮、大腹皮、茯苓、豬苓、丹參、檀香、木香。

圖5 方劑聚類分析（K-means 算法+聚類）

表3 核心組合

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將CHF 歸屬于“心水”“喘證”“水腫”等范疇。馮玲教授認(rèn)為CHF 病位在心，與三焦密切相關(guān)，言三焦者乃指“三焦氣化”。三焦與元?dú)獾倪\(yùn)行聯(lián)系密切，《難經(jīng)》言：“三焦者，原氣之別使也，主通行三氣，經(jīng)歷于五臟六腑?！比故橇餍腥梭w之氣的主要通道，亦是津液代謝之通路，發(fā)揮著氣化的作用，與肺、脾、腎三臟關(guān)系密切[14]。若三焦氣化不利，一身之氣不得周流于全身，則元?dú)鉄o法發(fā)揮其推動(dòng)津液運(yùn)行之作用，則會(huì)出現(xiàn)液體潴留。基于三焦氣化不利之機(jī)，馮玲教授指出對(duì)于CHF 患者的治療重點(diǎn)在于通補(bǔ)三焦。馮玲教授常用黃芪、大腹皮、茯苓等調(diào)節(jié)三焦的藥物。無論是藥物使用頻次還是最大用量，黃芪均遠(yuǎn)高于其他藥物，黃芪對(duì)于三焦的調(diào)節(jié)作用是非常重要的[9]。

在藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，常用的藥對(duì)為桑白皮→黃芪、大腹皮→黃芪、茯苓→黃芪、豬苓→黃芪、木香→黃芪。黃芪補(bǔ)氣升陽、利水消腫，補(bǔ)益脾、肺之氣，通補(bǔ)上中二焦，通利小便，促進(jìn)水液代謝?，F(xiàn)代研究證實(shí)，黃芪具有提高心肌收縮力的作用[15]。桑白皮瀉肺平喘，行水消腫，現(xiàn)代研究證實(shí)，其具有利尿作用[16]，與黃芪同入肺經(jīng)，兩藥共用行利水消腫之功。大腹皮行氣寬中、行水消腫，與黃芪共入脾經(jīng)，兩藥同用補(bǔ)氣行水，氣行則水行，加強(qiáng)利水消腫之功。茯苓滲濕利水，兼能補(bǔ)氣健脾，暢中焦氣機(jī)而水液得運(yùn)，與黃芪同用，通補(bǔ)上、中焦助其氣化?，F(xiàn)代研究證實(shí)，茯苓具有增加心肌收縮力、利尿的作用[17]。豬苓淡滲利濕，主治小便不利、水腫。現(xiàn)代研究證實(shí)，其具有利尿作用[18]，與黃芪同用補(bǔ)氣行水、利水消腫。木香行氣健脾，與黃芪同用，使補(bǔ)而不滯，滋而不膩，氣血得行，現(xiàn)在研究證實(shí)，其具有強(qiáng)心作用[19]。

對(duì)于CHF 患者馮玲教授堅(jiān)持以“三焦”為核心論治，方中?？梢姷近S芪、桑白皮、大腹皮、茯苓、豬苓、木香等藥物?！侗静菪戮帯费裕骸包S芪，味甘，氣微溫……專補(bǔ)氣。入手太陰、足太陰、手少陰之經(jīng)。”[20]黃芪攻專補(bǔ)益心脾肺之氣，主入上中二焦，心氣充沛則血行暢利；肺氣充盛則能輔心行血；脾氣充足，氣血生化有源，宗氣亦能泉源不竭。桑白皮瀉肺平喘，行水消腫，入肺經(jīng)，主上焦。大腹皮散無形滯氣、利水消腫，專治皮膚腫脹。茯苓利水滲濕、補(bǔ)氣健脾，與大腹皮同入肺、脾經(jīng)主中焦，與黃芪同用通補(bǔ)上、中焦助其氣化，脾氣充足則無水飲泛濫之患?！侗静萸笳妗费裕骸柏i苓，入腎膀胱經(jīng)，解熱除濕，行竅利水?！盵21]現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓可降低腦鈉肽水平，減輕心臟前后負(fù)荷，豬苓可保護(hù)腎臟，防止利尿引起的電解質(zhì)紊亂[22-23]。木香氣香，尤善行氣，《本草求真》言其“下氣寬中，為三焦氣分要藥”[21]。《本草經(jīng)解》言“黃芪微溫，秉天春升少陽之氣，稟天春生少陽之氣，入足少陽膽經(jīng)、手少陽三焦經(jīng)”[24]。黃芪、木香主入三焦，補(bǔ)氣行氣兼具，通補(bǔ)兼施助三焦氣化。黃芪、桑白皮、大腹皮、茯苓、豬苓、木香相須相使，通補(bǔ)三焦，助其氣化，宣上焦如霧之職，暢中焦如漚之功，啟下焦如瀆之能，三焦氣化則水道調(diào)暢，體現(xiàn)馮玲教授三焦同調(diào)思想。

馮玲教授從三焦論治CHF，緊扣氣虛血瘀水停核心病機(jī)，治以健脾益氣、活血祛瘀、利水消腫為法，宣上、暢中、啟下，通調(diào)三焦，靈活施治，臨床效果顯著。