艾考糊精腹膜透析液的臨床優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用進(jìn)展

楊倩，周竹

1.云南省慢性腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，云南昆明 650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，云南昆明 650032

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者居家行腎臟替代治療的重要治療方式。據(jù)2018年統(tǒng)計(jì)，在世界范圍內(nèi)，接受長(zhǎng)期透析的患者中有11%接受了PD治療，其中超過(guò)一半的PD患者來(lái)自于中國(guó)、墨西哥、美國(guó)和泰國(guó)[1]。而且隨著近年來(lái)PD技術(shù)的不斷發(fā)展與革新，其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率逐漸降低，長(zhǎng)期生存率目前也與血液透析相當(dāng)[2]。PD以腹膜透析液為媒介，通過(guò)腹膜透析液中滲透劑所形成的滲透壓完成對(duì)體內(nèi)尿毒癥毒素以及多余水分的清除，另外，腹膜透析液中還包含緩沖劑及電解質(zhì)，可調(diào)節(jié)機(jī)體的酸堿平衡，糾正電解質(zhì)紊亂。

目前最常用的腹膜透析液為以葡萄糖作為滲透劑的，其可用于各種模式的PD治療。但葡萄糖分子量小，易被吸收，從而導(dǎo)致其誘導(dǎo)的滲透梯度難以維持較長(zhǎng)時(shí)間，進(jìn)一步引起超濾能力下降、透析不充分。并且葡萄糖吸收后會(huì)加重ESRD患者的葡萄糖負(fù)荷，使得ESRD患者糖脂代謝受到影響，增加其心血管事件的發(fā)生率和死亡率。此外，葡萄糖腹膜透析液是一種非生物相容性的腹膜透析液，在使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生許多葡萄糖降解產(chǎn)物（glucose degradation products，GDPs）和糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs），長(zhǎng)期使用會(huì)損害腹膜的結(jié)構(gòu)和功能，引發(fā)腹膜纖維化，也會(huì)刺激腹膜炎癥因子的生成[3-4]。艾考糊精腹膜透析液作為一種新型腹膜透析液，已在國(guó)外使用多年，積累了大量臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。本文就近年來(lái)關(guān)于艾考糊精腹膜透析液的臨床應(yīng)用及相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 艾考糊精腹膜透析液的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

1.1 增加液體與溶質(zhì)清除

PD主要是通過(guò)腹膜毛細(xì)血管上分布的孔隙來(lái)進(jìn)行液體和溶質(zhì)交換的，葡萄糖腹膜透析液形成晶體滲透壓，主要通過(guò)腹膜毛細(xì)血管上的超小孔（水通道）和小孔來(lái)進(jìn)行超濾。葡萄糖分子量小，在長(zhǎng)留腹時(shí)易被腹膜吸收，引起滲透壓梯度下降，導(dǎo)致超濾下降，甚至出現(xiàn)逆滲透。而艾考糊精腹膜透析液形成的是膠體滲透壓，主要通過(guò)腹膜毛細(xì)血管上的小孔來(lái)清除液體，其相較于葡萄糖分子量較大，不易被腹膜吸收，因此在長(zhǎng)留腹時(shí)可維持穩(wěn)定的滲透梯度，超濾功能持久[5]。臨床研究顯示，常見(jiàn)的AQP1基因rs2075574位點(diǎn)突變與PD超濾有關(guān)，該位點(diǎn)的TT基因型攜帶者的平均凈超濾水平低于CT和CC基因型攜帶者，且TT基因型攜帶者較CT、CC型基因攜帶者具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)或技術(shù)失敗綜合風(fēng)險(xiǎn)，但是使用艾考糊精腹膜透析液可以減輕這種風(fēng)險(xiǎn)變體的影響[6]。最早在1994年，艾考糊精腹膜透析液在液體超濾能力方面優(yōu)于葡萄糖腹膜透析液這一觀點(diǎn)就已經(jīng)被證實(shí)過(guò)[7]。后來(lái)，我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于艾考糊精腹膜透析液的全國(guó)多中心臨床試驗(yàn)顯示，艾考糊精腹膜透析液長(zhǎng)留腹期間具有較高的超濾量，且肌酐和尿素氮的清除均明顯高于葡萄糖組，并且患者轉(zhuǎn)運(yùn)速度越高，超濾量改善效果越好[8-9]。一項(xiàng)薈萃分析也顯示了與葡萄糖腹膜透析液相比，使用艾考糊精腹膜透析液作為長(zhǎng)留腹透析液，容量超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，且可在中短期改善小分子溶質(zhì)（尿素氮、肌酐）和鈉離子的清除率[10]。由此可見(jiàn)，艾考糊精腹膜透析液尤適用于高/高平均轉(zhuǎn)運(yùn)的超濾衰竭的患者。

1.2 良好的生物相容性及技術(shù)生存率

葡萄糖腹膜透析液生物相容性差，在使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生許多GDPs和AGEs，GDPs會(huì)誘導(dǎo)間皮細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成，導(dǎo)致腹膜間質(zhì)纖維化及腹膜增厚，AGEs的沉積會(huì)引發(fā)局部及系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)并增加血管的通透性，GDPs和AGEs兩者共同作用還會(huì)誘導(dǎo)血管病變及新血管生成[3-4,11]。所以長(zhǎng)期使用葡萄糖腹膜透析液會(huì)損害腹膜的結(jié)構(gòu)，破壞腹膜的功能，最終引起腹透技術(shù)的失敗。而艾考糊精腹膜透析液使用過(guò)程中產(chǎn)生的GDP和AGE含量較低，生物相容性較好。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中就發(fā)現(xiàn)，與使用葡萄糖腹膜透析液進(jìn)行腹腔注射的大鼠相比，使用艾考糊精腹膜透析液的大鼠腹膜纖維化及腹膜新血管生成的情況明顯減少[12]。戴慧莉等[13]研究證實(shí)，使用艾考糊精腹膜透析液，可使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的呈現(xiàn)率顯著降低，提示艾考糊精腹膜透析液可降低腹膜新生血管化程度。Chow等[14]研究也證實(shí)PD患者如果在腹膜炎期間使用艾考糊精腹膜透析液可以更好地進(jìn)行超濾和液體控制，這也說(shuō)明了艾考糊精腹膜透析液對(duì)于維持腹膜對(duì)感染的防御能力方面具有優(yōu)勢(shì)。研究表明，使用艾考糊精腹膜透析液作為長(zhǎng)留腹透析液，技術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（降低38%和40%）[15-16]。但一項(xiàng)薈萃分析顯示在技術(shù)生存率方面，艾考糊精腹膜透析液與葡萄糖腹膜透析液無(wú)顯著差異[10]，但這有可能是因?yàn)樵谶@些試驗(yàn)中葡萄糖組使用了較高濃度的葡萄糖腹膜透析液或者艾考糊精腹膜透析液，也可能是因?yàn)槿虢M試驗(yàn)的患者大多傾向于堅(jiān)持PD治療，不太可能發(fā)生在PD技術(shù)上失敗的情況，而引起混淆和誤差。所以總的來(lái)說(shuō)，相較于葡萄糖腹膜透析液，艾考糊精膜析液的生物相容性更好，可更好的保護(hù)腹膜，減少腹膜炎癥的發(fā)生，提高腹透技術(shù)生存率。

1.3 改善糖脂代謝

使用傳統(tǒng)葡萄糖腹膜透析液時(shí)，持續(xù)性腹膜透析患者每日葡萄糖總吸收量為100～200g[17]，體內(nèi)長(zhǎng)期葡萄糖負(fù)荷會(huì)引起并加重ESRD患者的代謝紊亂和心血管事件的發(fā)生[18]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在中長(zhǎng)期（3個(gè)月～2年）PD治療患者中，使用艾考糊精腹膜透析液作為長(zhǎng)留腹透析液，可顯著減少葡萄糖的暴露量（-45g/d）及吸收量（-42g/d）[10]。一項(xiàng)臺(tái)灣的隊(duì)列研究證實(shí)PD患者比血液透析患者患新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高，而在PD患者中，使用艾考糊精腹膜透析液長(zhǎng)留腹的患者與使用葡萄糖腹膜透析液進(jìn)行長(zhǎng)留腹的患者相比，其新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低34%[19]。一項(xiàng)巴西的RCT研究也證實(shí)使用艾考糊精腹膜透析液作為長(zhǎng)留腹透析液治療90d后，患者的空腹血糖水平和糖化血紅蛋白水平均有下降趨勢(shì)，胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)也顯著降低[20]。艾考糊精腹膜透析液的使用不僅降低PD患者葡萄糖負(fù)荷，還有利于改善血脂指標(biāo)。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期接受艾考糊精腹膜透析液治療的患者中，其總膽固醇和甘油三酯水平都比使用葡萄糖腹膜透析液的患者更低，而在短期治療的患者中，游離脂肪酸水平更低[21]。另一項(xiàng)薈萃分析也顯示使用艾考糊精腹膜透析液可改善PD患者的血脂水平，尤其是總膽固醇水平[10]?？偟膩?lái)說(shuō)，使用艾考糊精腹膜透析液有利于改善PD患者的血糖控制、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝，有利于降低其新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于患有糖尿病、合并肥胖及代謝綜合征的PD患者尤為適用。

1.4 保護(hù)殘存腎功能

殘存腎功能對(duì)于ESRD患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，是決定其預(yù)后的重要因素。目前已有相關(guān)研究顯示相比較葡萄糖腹膜透析液，使用艾考糊精腹膜透析液能更好保存殘余尿量和殘余腎功能[22-23]。一項(xiàng)薈萃分析也顯示，艾考糊精腹膜透析液在改善PD患者容量控制及在中短期改善溶質(zhì)清除率時(shí)，均不以影響殘余腎功能為代價(jià)，不論治療時(shí)間的長(zhǎng)短，患者的殘余腎功能在艾考糊精和葡萄糖組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。艾考糊精腹膜透析液可有效改善液體超濾，使用過(guò)程中產(chǎn)生較少的GDPs和AGEs，生物相容性較好，這些都可能是其能有效保護(hù)殘存腎功能的原因，但關(guān)于艾考糊精腹膜透析液對(duì)殘腎功能的影響方面，未來(lái)仍需大量的進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

1.5 降低心腦血管疾病發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)

在PD患者的死因中，心腦血管事件占40%～60%，腹透期間超濾不充分、糖脂代謝紊亂加上患者原本的心血管合并癥如高血壓等，這些都會(huì)使得PD患者心腦血管事件的發(fā)生率增加，最終導(dǎo)致其死亡風(fēng)險(xiǎn)上升[2]。研究顯示，長(zhǎng)期使用艾考糊精腹膜透析液作為長(zhǎng)留腹透析液，可降低26%的充血性心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]，還可降低心房顫動(dòng)50%的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]，降低24%的腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。研究顯示，艾考糊精腹膜透析液可以調(diào)整膽固醇比例，可能以不同于他汀的方式改善腹透患者致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)譜[27]。也有一些研究顯示艾考糊精腹膜透析液可以在保護(hù)殘余腎功能的基礎(chǔ)上，改善PD患者的左心功能，降低左心室質(zhì)量指數(shù)，并且可在PD開(kāi)始的1年內(nèi)有效維持左心室射血分?jǐn)?shù)，而且越早開(kāi)始使用艾考糊精腹膜透析液，其心功能改善效果越佳[28-29]。Orihuela等[30]研究顯示艾考糊精腹膜透析液可能有助于交感神經(jīng)活動(dòng)的恢復(fù)，從而減少ESRD患者心腦血管事件的發(fā)生。研究顯示，使用艾考糊精腹膜透析液，PD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低51%，尤其是對(duì)于高/高平均轉(zhuǎn)運(yùn)以及合并糖尿病的患者，艾考糊精腹膜透析液在生存率上顯現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)明顯[10]。一項(xiàng)研究使用艾考糊精腹膜透析液的患者死亡率顯著降低20%，并且如果在啟動(dòng)PD治療180d內(nèi)開(kāi)始使用艾考糊精腹膜透析液，患者死亡率降低更為明顯，可達(dá)36%[31]?？傊己鼓ね肝鲆嚎蓽p少ESRD患者心腦血管事件的發(fā)生，降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于PD合并心力衰竭的患者，推薦使用[32]。

2 艾考糊精腹膜透析液的安全性

Yoon等[33]研究顯示艾考糊精組的PD患者腹腔流出液中的CA125和白細(xì)胞介素-6的水平較葡萄糖組高，可能提示艾考糊精腹膜透析液有助于腹膜間皮細(xì)胞的生成，保存腹膜結(jié)構(gòu)與功能，林愛(ài)武等[34]研究也顯示了相似的觀點(diǎn)。但也有研究顯示艾考糊精腹膜透析液因?yàn)槠涓叩陌准?xì)胞介素-6水平，可能與腹膜炎的發(fā)生有一定的關(guān)系[35]。但是一些研究又表明使用艾考糊精腹膜透析液并不增加PD患者的腹膜炎發(fā)生率[14,36]，這一方面存在爭(zhēng)議。我國(guó)一項(xiàng)多中心研究顯示艾考糊精組與葡萄糖組兩組不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異[8]，一項(xiàng)薈萃分析也顯示艾考糊精組與葡萄糖組兩組腹膜炎發(fā)生率、住院率及不良事件發(fā)生率均無(wú)明顯差異[10]。目前使用艾考糊精腹膜透析液可能出現(xiàn)的不良事件中以皮膚病變最為常見(jiàn)，其發(fā)生率為7.8%～17%，這可能是一種過(guò)敏反應(yīng)，是可逆的，停藥后皮損即可消失[37]。雖然目前關(guān)于艾考糊精腹膜透析液是否引起腹膜炎發(fā)生率增加的觀點(diǎn)尚存在爭(zhēng)議，但總的來(lái)說(shuō)，艾考糊精腹膜透析液的使用仍被認(rèn)為是具有安全性的。

3 艾考糊精腹膜透析液的劣勢(shì)和應(yīng)用時(shí)需注意的問(wèn)題

艾考糊精是從淀粉中提取出的一種葡萄糖聚合物，因此對(duì)淀粉基類聚合物和（或）艾考糊精過(guò)敏的患者、對(duì)麥芽糖或異麥芽糖不耐受和糖原貯積病的患者來(lái)說(shuō)艾考糊精腹膜透析液是禁止使用的。在PD治療過(guò)程中，部分艾考糊精會(huì)被機(jī)體吸收后代謝為低聚糖，可能會(huì)影響基于使用葡萄糖脫氫酶吡咯喹啉醌、葡萄糖染色氧化還原酶和葡萄糖脫氫酶黃素腺嘌呤二核苷酸技術(shù)所檢測(cè)的血糖水平，造成血糖讀數(shù)假性升高，甚至使得非常危險(xiǎn)的低血糖癥難以被識(shí)別，所以在使用艾考糊精腹膜透析液的過(guò)程中，應(yīng)特別關(guān)注這一點(diǎn)[38]。研究表明，艾考糊精在臨床檢驗(yàn)過(guò)程中會(huì)和作為血淀粉酶作用底物的寡糖相競(jìng)爭(zhēng)，從而干擾血淀粉酶活性的測(cè)定[39]。此外，使用艾考糊精腹膜透析液還可能引起體內(nèi)血清堿性磷酸酶水平升高、低鈉血癥和低氯血癥等情況的發(fā)生，在臨床使用過(guò)程中需注意識(shí)別和監(jiān)測(cè)。

4 總結(jié)與展望

腹膜透析液是PD治療成功的關(guān)鍵，目前艾考糊精腹膜透析液使用的有效性與安全性已在國(guó)內(nèi)前瞻性臨床注冊(cè)研究以及大量國(guó)外臨床研究中得到驗(yàn)證。對(duì)于高/高平均轉(zhuǎn)運(yùn)、合并糖尿病、腹膜超濾衰竭及容量負(fù)荷過(guò)多而超濾不足的患者，艾考糊精腹膜透析液提供了一種更為有效的治療手段。但關(guān)于艾考糊精腹膜透析液是否可改善殘余腎功能、減少腹膜炎的發(fā)生率以及改善PD患者遠(yuǎn)期預(yù)后等方面仍需進(jìn)一步大規(guī)模的研究來(lái)證實(shí)，來(lái)為艾考糊精腹膜透析液的臨床合理應(yīng)用提供更加豐富的證據(jù)。