依達(dá)拉奉右莰醇在放射性腦損傷中的潛在治療價(jià)值

趙魁，林日清，陳志國(guó)，陳瑞年，周海紅

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中心，廣東湛江 524001

腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤惡化的標(biāo)志之一，也是腫瘤相關(guān)死亡的原因之一[1]。在放療過(guò)程中，射線會(huì)不可避免地對(duì)靶細(xì)胞以外的正常組織和血管造成影響，從而導(dǎo)致組織損傷相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。放射性腦損傷（radiation induced brain injury，RBI）是放療的常見并發(fā)癥之一，其多出現(xiàn)于治療過(guò)程中和治療后。RBI 的病理生理過(guò)程是動(dòng)態(tài)的、復(fù)雜的、級(jí)聯(lián)的，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但免疫治療、早期干預(yù)治療及炎癥作用途徑等是RBI 的研究熱點(diǎn)。依達(dá)拉奉右莰醇具有抗炎、抗氧化作用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和血管具有保護(hù)作用。本文對(duì)依達(dá)拉奉右莰醇在RBI 中的潛在治療價(jià)值進(jìn)行綜述，旨在為RBI 的治療提供理論依據(jù)。

1 RBI 概述

RBI 分為急性型、早期遲發(fā)型、晚期遲發(fā)型。急性型RBI 可在放療后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，其以血管損傷為主，患者的腦水腫情況增加，初期表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、記憶力減退等癥狀。急性型RBI的治療以糖皮質(zhì)激素為主，糖皮質(zhì)激素可起到抗炎、消除水腫、改善血-腦脊液屏障的作用[2]。然而，糖皮質(zhì)激素并不能阻止RBI 進(jìn)程，一部分患者在使用糖皮質(zhì)激素治療過(guò)程中出現(xiàn)了激素相關(guān)不良反應(yīng)，導(dǎo)致療效欠佳。早期遲發(fā)型RBI 主要出現(xiàn)在放療后1～6 個(gè)月內(nèi)，這與血-腦脊液屏障破壞相關(guān)的暫時(shí)性脫髓鞘、已有癥狀的持續(xù)惡化、暫時(shí)性認(rèn)知障礙等有關(guān)。該階段多數(shù)患者的臨床癥狀較輕，經(jīng)積極有效對(duì)癥治療，其癥狀可得以減輕甚至恢復(fù)。貝伐珠單抗可用于急性型和早期遲發(fā)型RBI 的治療，其可通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF 與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體的結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，降低血管通透性，從而發(fā)揮保護(hù)血-腦脊液屏障的作用[3]。晚期遲發(fā)型RBI 多出現(xiàn)于放療6 個(gè)月后，該階段主要以腦實(shí)質(zhì)與小血管損傷為病理特點(diǎn)，具有不可逆性和進(jìn)行性傾向；其臨床主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)壞死、血管異常、永久性脫髓鞘、膠質(zhì)細(xì)胞增生及永久性認(rèn)知功能障礙等[4]。晚期遲發(fā)型RBI 患者的預(yù)后較差，臨床上主要以改善患者生活質(zhì)量和對(duì)癥支持治療為主。研究證實(shí)，美金剛胺和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑可改善放療后患者的認(rèn)知功能障礙等[5]。

2 RBI 的發(fā)病機(jī)制

2.1 免疫炎癥微環(huán)境

中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥微環(huán)境受到內(nèi)源性和外源性應(yīng)激損傷時(shí)，可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和細(xì)胞炎癥因子的大量釋放，嚴(yán)重時(shí)可造成DNA 損傷、誘發(fā)細(xì)胞凋亡及衰老相關(guān)蛋白的表達(dá)等[6]。RBI 誘發(fā)的神經(jīng)炎癥可由內(nèi)源性和外源性因素共同作用。放療是誘發(fā)神經(jīng)炎癥的外部因素，可引起膠質(zhì)細(xì)胞的活化。促炎型M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞可激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)下游腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、環(huán)氧合酶-2 等炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，破壞血-腦脊液屏障，從而介導(dǎo)內(nèi)源性RBI 的發(fā)生、發(fā)展[7-8]。研究表明，細(xì)胞間黏附分子-1 在RBI 中的表達(dá)增加，其可誘導(dǎo)白細(xì)胞聚集并黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，到達(dá)組織間隙，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子的募集和水解酶的大量生成，從而造成組織水腫及神經(jīng)細(xì)胞的缺血性壞死[9]。作為激活胱天蛋白酶-1的多蛋白復(fù)合物，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體可介導(dǎo)IL-1β的合成與釋放，促進(jìn)RBI 的病理過(guò)程[10]。Xu 等[11]研究指出，放療可誘導(dǎo)高速泳動(dòng)族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）的表達(dá)，激活NLRP3 炎癥小體和小膠質(zhì)細(xì)胞，炎癥因子的釋放增加，神經(jīng)元丟失，RBI 模型小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為和認(rèn)知功能下降。Monje 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，放療可抑制海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)神經(jīng)祖細(xì)胞向膠質(zhì)細(xì)胞的分化，參與認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展。因此，免疫炎癥反應(yīng)可影響RBI 的病理生理過(guò)程。

2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激在信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)中至關(guān)重要，部分信號(hào)通路可引起有害物質(zhì)的堆積，從而促進(jìn)疾病的發(fā)生與發(fā)展。氧化應(yīng)激產(chǎn)物會(huì)損害機(jī)體的DNA、蛋白質(zhì)和RNA 等物質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞代謝異常、酶活性喪失、細(xì)胞凋亡及基因突變等[13]。氧化應(yīng)激產(chǎn)物活性氧（reactive oxygen species，ROS）影響RBI 發(fā)生、發(fā)展。Gan 等[14]研究指出，放療可引起線粒體功能障礙和動(dòng)力學(xué)改變，促使腦組織線粒體產(chǎn)生高水平的ROS，形成持續(xù)的氧化應(yīng)激，從而介導(dǎo)RBI 的發(fā)生發(fā)展。腦組織在放療過(guò)程中分解產(chǎn)生的有毒羥基自由基、氧自由基、脂性自由基等氧化應(yīng)激產(chǎn)物會(huì)進(jìn)一步使機(jī)體的DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)被ROS 所破壞，導(dǎo)致細(xì)胞完整性缺失，產(chǎn)生細(xì)胞毒性水腫，從而介導(dǎo)RBI 的進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展。多項(xiàng)研究表明，兒童放療期間產(chǎn)生的ROS 是引起海馬相關(guān)學(xué)習(xí)和記憶功能障礙的重要原因，其可導(dǎo)致阿爾茨海默病的罹患率大幅增加[15-17]。Hur 等[18]研究指出，放療可誘導(dǎo)小鼠前額葉皮質(zhì)產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。研究證實(shí)，核轉(zhuǎn)錄因子紅系2 相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是內(nèi)源性抗氧化因子，可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激信號(hào)通路的上游因子，上調(diào)下游靶基因的表達(dá)，從而發(fā)揮抗氧化作用[19]。因此，在RBI 的發(fā)生、發(fā)展中，氧化應(yīng)激起決定性作用，可參與介導(dǎo)神經(jīng)毒性自由基的釋放。

2.3 血-腦脊液屏障通透性的改變

在RBI 的發(fā)病機(jī)制中，血管內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)被廣泛接受。中樞神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)放療后可出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、脫落、凋亡，基膜增厚和周圍組織損傷等，血氧無(wú)法與正常組織進(jìn)行有效交換，導(dǎo)致組織缺血缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子-α 的表達(dá)升高，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌VEGF，VEGF 與血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的囊泡小體結(jié)合，促進(jìn)生物大分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)級(jí)異常新生血管的形成，從而引發(fā)腦水腫[20-21]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）可活化水解蛋白酶。Lee 等[22]研究指出，放療可促進(jìn)MMP-9 的表達(dá)，進(jìn)一步降解基膜細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)成分，導(dǎo)致血-腦脊液屏障被破壞。在RBI 病理過(guò)程中，氧化應(yīng)激可促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的表達(dá)，產(chǎn)生的神經(jīng)毒性自由基可破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接受損，下調(diào)相關(guān)蛋白的表達(dá)，血管的通透性進(jìn)一步增加，從而造成血-腦脊液屏障損害[23]。RBI 誘導(dǎo)的血-腦脊液屏障損傷機(jī)制還與鞘磷酸酶有關(guān)。研究顯示，鞘磷酸酶可抑制鞘磷脂生成神經(jīng)酰胺，在線粒體膜上形成相關(guān)通道，導(dǎo)致線粒體膜穩(wěn)定性下降，誘導(dǎo)凋亡基因Bax 的表達(dá)，從而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[24]。

3 依達(dá)拉奉右莰醇對(duì)RBI 的保護(hù)作用

依達(dá)拉奉的化學(xué)名稱是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其具有較強(qiáng)的親脂性，可清除有毒自由點(diǎn)，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受氧化應(yīng)激損傷，下調(diào)NF-κB的表達(dá)，抑制炎癥因子IL-1β 和腫瘤壞死因子-α 的釋放[25]。右莰醇的化學(xué)名稱是（1R,2S,4R）-三甲基-二環(huán)庚-二醇，主要提取于天然冰片，右莰醇易于穿過(guò)血-腦脊液屏障，在調(diào)節(jié)神經(jīng)血管損傷炎癥反應(yīng)及保護(hù)血-腦脊液屏障中發(fā)揮重要作用[26-27]。依達(dá)拉奉右莰醇作為新一代復(fù)方制劑，在依達(dá)拉奉注射液基礎(chǔ)上增加右莰醇結(jié)構(gòu)，是目前全球首個(gè)批準(zhǔn)、可用于治療缺血性腦卒中的復(fù)方制劑，可抑制炎癥因子的表達(dá)，具有抗炎與抗氧化的雙重作用。在缺血性腦卒中Ⅲ期臨床研究中，依達(dá)拉奉右莰醇可激動(dòng)γ-氨基丁酸A 型受體，促進(jìn)腦卒中后抑制性和興奮性遞質(zhì)平衡，清除有毒自由基，保護(hù)缺血狀態(tài)下的血-腦脊液屏障完整性[18,28]。研究表明，在缺血性腦損傷小鼠模型中，依達(dá)拉奉右莰醇可顯著抑制NLPR3 炎癥小體的產(chǎn)生及NF-κB 信號(hào)通路的激活，顯著改善小鼠大腦中動(dòng)脈閉塞引起的神經(jīng)功能缺損，為RBI的治療提供潛在治療依據(jù)[18]。依達(dá)拉奉右莰醇在抗氧化應(yīng)激方面也發(fā)揮重要作用。Shou 等[29]通過(guò)毒死蜱對(duì)PC12 細(xì)胞的損傷研究證實(shí)，依達(dá)拉奉對(duì)毒死蜱誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，其作用機(jī)制與Nrf2 信號(hào)通路有關(guān)，可促進(jìn)超氧化物歧化酶的表達(dá)水平，并降低ROS 與有毒自由基的生成。依達(dá)拉奉可減少有毒羥自由基的濃度，促進(jìn)神經(jīng)功能進(jìn)行性恢復(fù)[30]。依達(dá)拉奉右莰醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血-腦脊液屏障的保護(hù)作用更加突出。腦組織內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)放療非常敏感，這位RBI 的防治提供了理論依據(jù)。依達(dá)拉奉可抑制MMP-9 的表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)緊密連接蛋白的表達(dá)增多，還可通過(guò)抑制NLRP3 炎癥小體，減輕血-腦脊液屏障的破壞，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)血管單元的作用[31]。在已有依達(dá)拉奉保護(hù)血-腦脊液屏障的基礎(chǔ)上，增加右莰醇注射液可進(jìn)一步強(qiáng)化對(duì)神經(jīng)血管單元的保護(hù)作用。已有研究表明，從天然冰片中提取的右莰醇可促進(jìn)Bcl-2 基因的表達(dá)，下調(diào)Bax 基因的表達(dá)，從而減輕血-腦脊液屏障受損程度[32]。

4 小結(jié)與展望

RBI 的病理?yè)p傷過(guò)程與機(jī)體的氧化應(yīng)激、血管神經(jīng)損傷及免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。依達(dá)拉奉右莰醇的Ⅲ期臨床研究證實(shí)，其具有促進(jìn)腦卒中后抑制性和興奮性遞質(zhì)平衡、清除有毒自由基、保護(hù)缺血狀態(tài)下血-腦脊液屏障完整性、改善神經(jīng)功能缺損等作用，為RBI 的治療提供了依據(jù)。與腦卒中不同的是，依達(dá)拉奉右莰醇因其強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用，臨床上可用于放療前對(duì)患者的干預(yù)處理，保護(hù)和改善患者的神經(jīng)功能。依達(dá)拉奉右莰醇可實(shí)現(xiàn)對(duì)患者整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)。