STXBP1-腦病19 例病例系列報(bào)告

戚利那，姚海明，苗圃，馮建華

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)兒科，浙江杭州 311100；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院兒科，浙江杭州 311100

早期幼兒癲癇性腦?。╡arly infantile epileptic encephalopathy，EIEE）是復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以智力發(fā)育遲緩和反復(fù)的癲癇發(fā)作為主要的、獨(dú)立的表型特征[1]。隨著基因檢測技術(shù)快速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)編碼突觸融合蛋白結(jié)合蛋白1（syntaxin-binding protein 1，STXBP1）的基因突變可引起突觸功能障礙而導(dǎo)致兒童發(fā)育性癲癇性腦病，但相關(guān)研究報(bào)道相對(duì)較少[2]?，F(xiàn)回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院兒科在2017 年1 月至2021 年1 月診治的19 例基因診斷為STXBP1-腦病的臨床表型特點(diǎn)和基因檢測結(jié)果，以期提高臨床對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究資料

選取2017 年1 月至2021 年1 月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院兒科診治的癲癇性腦病且基因檢測明確為STXBP1 突變的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017 年國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②首次患STXBP1-腦?。虎勰挲g0～14 歲；④臨床資料完整。本研究為病例回顧性分析，收集了19 例STXBP1-腦病患兒詳細(xì)的臨床資料及遺傳信息，通過定期的門診復(fù)查及電話隨訪了解患兒病情發(fā)展及病史資料。研究通過了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：倫審研20200101003），所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

對(duì)19 例STXBP1-腦病患兒的臨床資料進(jìn)行收集：查閱每例患兒的電子及紙質(zhì)病歷，建立詳細(xì)的臨床檔案，包括一般資料、重點(diǎn)關(guān)注家族史、智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況、起病年齡、發(fā)作表現(xiàn)、治療過程、體格檢查、生化及先天性代謝方面篩查（血液或尿液）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或CT 檢查、腦電圖（electro-encephalo gram，EEG）、患兒及直系親屬的基因檢測結(jié)果、遺傳病因檢查（如染色體檢查等）、腰椎穿刺檢查（腦脊液化驗(yàn)）等，診斷、治療及預(yù)后、隨訪情況等。

1.3 基因檢測

采用二代測序（next generation seqence，NGS）法行全外顯子基因測序，對(duì)于篩選出的可能致病變異基因再采用Sanger 測序進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)明確變異基因的父母來源分析。通過人類基因數(shù)據(jù)庫（Human Gene Mutation Database，HGMD）檢索相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)基因位點(diǎn)的致病性進(jìn)行分析，并參考美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）變異分類指南對(duì)變異進(jìn)行分類。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)

1.4.1 臨床控制 治療后患兒臨床癥狀及體征皆消失，腦電圖檢查顯示無癲癇樣放電情況，且無癲癇急性發(fā)作情況。

1.4.2 顯效 治療后患兒癲癇樣放電較前減少>50%，癲癇發(fā)作頻率較前降低>75%。

1.4.3 有效 治療后患兒癲癇樣放電較前減少30%～50%，癲癇發(fā)作頻率較前降低55%～75%。

1.4.4 無效 患兒癲癇樣放電次數(shù)較前減少<30%或增加，癲癇發(fā)作頻率較前降低<55%。有效率（%）=（臨床控制+顯效+有效）病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.4.5 藥物性難治性癲癇 參照2017 年ILAE 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)癲癇的發(fā)作類型，合理選擇至少2 種以上的藥物聯(lián)合使用，癲癇無發(fā)作的時(shí)間未達(dá)到治療前最長發(fā)作間隔的3 倍[1]。

1.5 日常生活能力評(píng)定

對(duì)>3 歲的目標(biāo)患兒進(jìn)行隨訪，采用日常生活能力評(píng)定量表 （activity of daily living scale，ADL），評(píng)分結(jié)果（滿分100 分）：①總分≤40 分為重度依賴，全部需要他人照護(hù)；②總分41～60 分為中度依賴，大部分需要他人照護(hù)；③總分61～99 分為輕度依賴，少部分需要他人照護(hù)；④總分 100 分為無需依賴，無需他人照護(hù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（百分?jǐn)?shù)）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒的一般情況

19 例患兒中有12 例（63.1%）男性，7 例（36.9%）女性，家族史均無特異性。

2.2 臨床表型特點(diǎn)

19 例患兒臨床均診斷為早發(fā)性癲癇腦病，5 例（26.3%）為大田原綜合征（Ohtahara syndrome，OS），1 例（5.3%）為嬰兒痙攣癥，3 例（15.8%）為不能分型的早發(fā)性癲癇性腦病轉(zhuǎn)變?yōu)閶雰函d攣癥，1 例（5.3%）為OS 轉(zhuǎn)變?yōu)閶雰函d攣癥，其余9 例（47.3%）具體類型不能分型。

2.3 癲癇臨床特點(diǎn)

所有患兒均有癲癇發(fā)作，但表現(xiàn)形式多樣：8 例（42.1%）為陣攣發(fā)作，7 例（36.8%）為局灶性發(fā)作，4 例（21.1%）為痙攣發(fā)作?；純旱陌l(fā)作形式隨著年齡的增長而發(fā)生改變，其中15 例（78.9%）經(jīng)歷≥3種發(fā)作形式。

2.4 視頻EEG 特點(diǎn)

所有患兒均完成了4h 及以上視頻EEG 檢查，所有患兒的EEG 表現(xiàn)形式多樣，但沒有特異表現(xiàn)，13例（68.4%）有爆發(fā)抑制，12 例（63.2%）有高度心律失常，9 例（47.36%）同時(shí)表現(xiàn)為爆發(fā)抑制及高度心律失常。

2.5 頭顱MRI 特點(diǎn)

19 例患兒提供的17 例MRI 檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的結(jié)構(gòu)性致癇性病灶（2 例家屬未提供），僅部分患兒MRI 有胼胝體偏薄、輕度腦萎縮、髓鞘發(fā)育不良等癥狀。

2.6 治療及隨訪特點(diǎn)

19 例患兒隨訪時(shí)長為6 個(gè)月至4 年5 個(gè)月，平均末次隨訪年齡為（35±20）月齡；1 例停藥，5 例癲癇發(fā)作完全緩解，6 例部分緩解，7 例無效。

首次治療均為單藥治療，但均不能很好的控制癲癇發(fā)作。目前除8 號(hào)患兒停藥，14 號(hào)患兒仍單用VGB 治療外，其余17 例（89.5%）患兒均為聯(lián)合用藥。常用藥物有：左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）、丙戊酸（valproic acid，VPA）、氨己烯酸（vigabatrin，VGB）、托吡酯（topiramate，TPM）、苯巴比妥（phenobarbital，PB）、奧卡西平（oxcarbazepine，OXC）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adreno-cortico-tropichormone，ACTH）。

19 例患兒中有6 例患兒停止發(fā)作：典型病例8號(hào)患兒抗癲癇治療至2 歲后予停藥，截至隨訪時(shí)停藥3 年無再次發(fā)作，但發(fā)育仍落后[首次治療選用LEV，發(fā)作有好轉(zhuǎn)，加用TPM 后發(fā)作較前增多，后停用，改用VGB 后發(fā)作有減輕，最后加用生酮飲食（ketogenic-diet，KD）治療后發(fā)作控制]。另4 例均為加用LEV 后抽搐停止（2 例為LEV + TPM治療，1 例為LEV + VPA + VGB，1 例為LEV+OXC），雖有1 例患兒在LEV + VGB 治療后仍有少許抽搐發(fā)作，但聯(lián)合ACTH 治療在生后2 個(gè)月17 天癲癇停止發(fā)作。

6 例患兒部分緩解，7 例患兒表現(xiàn)為藥物難治性癲癇：6 例為控制后又再次復(fù)發(fā)，病例3 加用VGB后控制，但1 年半后癲癇再次發(fā)作；病例4 生后11個(gè)月加用VGB 控制但8 個(gè)月后再次發(fā)作；病例10加用TPM 治療27 天后發(fā)作控制但半年再次發(fā)作；病例14 生后5 個(gè)月時(shí)控制，但在17 個(gè)月時(shí)VGB減量后再次發(fā)作。病例12 和病例13 的突變位點(diǎn)相同，其中病例13 予LEV + TPM 治療后發(fā)作控制，而病例12 治療過程中雖也有相同的治療方案，但癲癇仍不能控制，7 例在加用VPA 治療后癲癇仍反復(fù)發(fā)作，科室集體討論考慮為藥物性難治性癲癇。

2.7 智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育特點(diǎn)

所有患兒均有身體發(fā)育遲緩，以智力發(fā)育遲緩為主。發(fā)育較好的患兒5 個(gè)月時(shí)能抬穩(wěn)頭，7 個(gè)月時(shí)能翻身，但是智力發(fā)育明顯落后，不會(huì)用單詞。3 例患兒在專業(yè)指導(dǎo)下啟動(dòng)3∶1 的生酮飲食治療3個(gè)月，1 例患兒癲癇無發(fā)作，1 例患兒癲癇發(fā)作減少>50%，之后觀察到3 例患兒發(fā)育有明顯進(jìn)步；截至末次隨訪時(shí)，對(duì)7 例年齡>3 歲患兒進(jìn)行ADL評(píng)分，其中≤20 分者3 例，41～60 分者2 例，>60分者僅2 例。

2.8 基因突變特點(diǎn)

19 例患兒中共檢測出18 個(gè)致病性變異位點(diǎn)，均為新發(fā)變異，其中6 例（33.3%）移碼突變，5 例（27.8%）錯(cuò)義突變，3 例（16.7%）無義突變，4 例（22.2%）剪切位點(diǎn)突變，其中有7 個(gè)為目前鮮見報(bào)道的變異位點(diǎn)，分別為c.326-3delC（p.R197Q）、c.656del （ p.Met219Argfs*13 ）、c.746-747del（p.F249fs*6）、c.798T>G（p.Y266*）、c.1155delC（p.D385fs）、c.1249G>A（p.G417s）、c.1250-2A>G（p.R251f）。

3 討論

STXBP1 是由位于9 號(hào)染色體長臂的STXBP1基因編碼，由603 個(gè)氨基酸組成，通過熒光原位雜交技術(shù)將基因定位于9q34.11，其遺傳方式為常染色體顯性遺傳[1,2]。STXBP1 基因編碼突觸結(jié)合蛋白1，通過影響GABA 能和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而引起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過度興奮及癲癇的發(fā)作[3]。

STXBP1-腦病被認(rèn)為是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙而不是原發(fā)性癲癇[4-5]。其變異類型與癲癇發(fā)作的類型、發(fā)病年齡及認(rèn)知方面無明顯相關(guān)性，有頻繁的癲癇發(fā)作[6]。STXBP1 基因相關(guān)發(fā)育性癲癇性腦病的特點(diǎn)為起病早，既往文獻(xiàn)報(bào)道首次發(fā)作多在生后1天到13 歲，中位年齡為6 周齡[7]。許猛等[8]研究報(bào)道，有75%的OS 患者在年齡為3 個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)閶雰函d攣癥，而嬰兒痙攣癥患者在1 歲及1 歲以后有59%的概率會(huì)進(jìn)展為Lennox-Gastaut 綜合征。此次研究的STXBP1-腦病患兒EEG 均有典型異常，但沒有特異表現(xiàn)，也有一些患兒被發(fā)現(xiàn)EEG 改變不典型[9-10]。已有多項(xiàng)研究報(bào)道，60%的STXBP1-腦病患兒使用LEV、VGB、VPA、TPM、OXC、ACTH 及生酮飲食治療對(duì)控制癲癇有效，但40%的患者仍有癲癇反復(fù)發(fā)作[5,11-15]。此次研究的19 例患兒中有10 例經(jīng)過單藥或聯(lián)合LEV 治療后癲癇發(fā)作得到很好的控制，LEV 是一種吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。LEV 抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對(duì)正常神經(jīng)元興奮性無影響，LEV 選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播，對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA 和甘氨酸門控電流負(fù)調(diào)節(jié)子活性有對(duì)抗作用；LEV 不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度，青少年和兒童推薦精確調(diào)整劑量，起始治療應(yīng)使用口服溶液。起始劑量為10mg/kg，每日2 次，最大劑量為30mg/kg，每日2 次。Dilena 等[12]研究發(fā)現(xiàn)的1 例STXBP1-腦病患兒使用LEV 治療后控制癲癇發(fā)作。曹佳捷等[15]的報(bào)道中15 例STXBP1-腦病患兒中有6例加用LEV治療后完全控制了癲癇；曹佳捷等[15]的報(bào)道中發(fā)現(xiàn)存在痙攣發(fā)作的患兒使用VGB 后癲癇有效控制。此次研究中5 例存在痙攣發(fā)作的患兒加用VGB，4 例有效；故LEV、VGB 可能對(duì)控制STXBP1-腦病的癲癇發(fā)作部分有效。

STXBP1-腦病的治療不僅包括了癲癇的控制，更包括智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育的康復(fù)。STXBP1 基因突變對(duì)患兒認(rèn)知功能產(chǎn)生直接影響，表現(xiàn)為智力發(fā)育明顯落后[16]。在隨訪中也發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥物不能有效改變STXBP1基因變異引起的智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，甚至倒退。當(dāng)前除了多種抗癲癇藥物，生酮飲食已被嘗試運(yùn)用于治療早發(fā)性癲癇性腦病。研究發(fā)現(xiàn)，病例8 在加用KD 治療后不僅控制了癲癇，在停用抗癲癇藥物VGB后癲癇無再次發(fā)作。KD 方案臨床最常用的是經(jīng)典生酮飲食方案，脂肪與蛋白質(zhì)加碳水化合物之和的比例為4∶1 或3∶1[17]。在韓國一項(xiàng)關(guān)于使用KD 治療攜帶多種與早發(fā)性癲癇性腦病有關(guān)的基因突變患者的療效，STXBP1 基因突變的患兒的有效率明顯優(yōu)于其他突變的患者（有效率為88.9%）[18]。KD 并不適合所有癲癇患者，它主要適用于使用2 種或以上抗癲癇藥物無效的兒童難治性癲癇患者，尤其是STXBP1 基因突變的患兒啟動(dòng)3∶1 的KD，可觀察到發(fā)育的明顯進(jìn)步[18]。KD 療效判斷推薦在生酮治療3 個(gè)月后進(jìn)行，少部分患兒在生酮治療6 個(gè)月左右起效；癲癇發(fā)作減少達(dá)50%以上者應(yīng)維持KD 至少2年；如果患者的癲癇發(fā)作幾乎被控制（發(fā)作減少90%以上），且不良反應(yīng)輕微，建議一直堅(jiān)持KD 數(shù)年[19-20]。KD 為早發(fā)性癲癇性腦病的治療提供了新的思路。