中風(fēng)停顆粒對(duì)急性缺血性腦卒中風(fēng)火痰瘀證患者炎癥因子表達(dá)的影響

蒲馨穎,朱文浩,劉寶殊,王泰勇,蘇 珊,高欣欣

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355;2.淄博市中醫(yī)醫(yī)院 腦病科,山東 淄博 255300)

近年來我國缺血性腦卒中發(fā)病率持續(xù)上升,致殘率和致死率居首位,給個(gè)人和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。該病起病急、進(jìn)展快,若未及時(shí)治療易增加致殘風(fēng)險(xiǎn)甚至危及生命,改善其致殘結(jié)局、提高患者生存質(zhì)量具有重要意義?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在該領(lǐng)域取得顯著進(jìn)展,如靜脈溶栓、血管內(nèi)介入取栓、抗板治療等[2],但仍存在溶栓率低、復(fù)發(fā)率和致殘率高及生活質(zhì)量下降等問題[3]。早期進(jìn)行中藥治療可明顯改善AIS患者的神經(jīng)功能和致殘結(jié)局[4]。但臨床上中藥治療節(jié)點(diǎn)往往滯后,優(yōu)勢(shì)不能充分發(fā)揮。因此,本研究將中藥治療腦卒中前移至急性期,以期最大限度改善致殘結(jié)局,提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年1月-2021年12月在淄博市中醫(yī)醫(yī)院腦病科住院的患者108例,均為發(fā)病后3天內(nèi)入組。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組,其中中藥組54例,含男性30例、女性24例,最小年齡42歲、最大年齡82歲,平均年齡(67.9±13.1)歲,有吸煙史18例、嗜酒史14例,有高血壓病史30例、冠心病史14例、糖尿病史18例、腦梗死史8例、房顫病史4例、腦出血病史2例,中經(jīng)絡(luò)50例、中臟腑4例,完全前循環(huán)梗死(TACI)2例、部分前循環(huán)梗死(PACI)38例、后循環(huán)梗死(POCI)4例、腔隙性腦梗死(LACI)10例,大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中(LAA)40例、心源性腦栓塞(CE)4例、小動(dòng)脈卒中(SAA)10例;對(duì)照組54例,含男28例、女26例,最小年齡45歲、最大年齡85歲,平均年齡(68.8±12.5)歲,有吸煙史12例、嗜酒史10例,有高血壓病史26例、冠心病史10例、糖尿病史14例、腦梗死病史8例、房顫病史2例、腦出血病史0例,中經(jīng)絡(luò)52例、中臟腑2例,TACI 2例、PACI 34例、POCI 6例、LACI 12例,LAA 40例、CE 2例、SAA 12例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]制定的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。證候診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《缺血性腦卒中病證候診斷量表》[6]中缺血性腦卒中病的診斷標(biāo)準(zhǔn),“內(nèi)風(fēng)、內(nèi)火、痰、瘀”四項(xiàng)證候要素每項(xiàng)得分≥10分,即診斷為風(fēng)火痰瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn);發(fā)病在6h以上,3天以內(nèi);意識(shí)清醒,能夠配合神經(jīng)系統(tǒng)檢查者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

有腦梗死后遺癥者;已接受其他有關(guān)治療,可能影響本研究療效評(píng)價(jià)者;合并心肺肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷者;凝血功能障礙者;妊娠期或哺乳期婦女;過敏體質(zhì)或既往有對(duì)受試藥物或所含成分有不良反應(yīng)者;不合作者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)被誤納入組者;按納入標(biāo)準(zhǔn)納入后不配合服藥者;受試期間自行換藥,且所服藥物可能影響受試藥物療效判定者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組治療 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]給予AIS患者西醫(yī)常規(guī)治療:吸氧、心臟監(jiān)護(hù)、體溫控制、血壓控制、血糖控制、抗血小板等。

1.6.2 中藥組治療 除給予AIS患者西醫(yī)常規(guī)治療外,給予中風(fēng)停顆粒口服,方劑組成:天麻10g、鉤藤10g、生石決明20g、生龍骨20g、生牡蠣20g、丹皮10g、丹參10g、赤芍10g、白附子6g、膽南星10g、石菖蒲10g、黃芩10g、全蝎3g、蜈蚣2g,由廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)配方顆粒。用法:用開水300mL將配方顆粒1劑沖開,分兩次服用,每次150mL,飯后服用。

兩組均治療10天進(jìn)行療效觀察。

1.7 指標(biāo)觀察及判定

1.7.1 療效指標(biāo) 中醫(yī)證候積分以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]為參考,于治療前和治療10天后進(jìn)行評(píng)分?；救?治療前后證候積分減少的數(shù)值百分比≥90%;顯效:治療前后證候積分減少的數(shù)值百分比≥70%,<90%;有效:治療前后證候積分減少的數(shù)值百分比≥30%,<70%;無效:治療前后證候積分減少的數(shù)值百分比<30%。臨床總有效率=(基本痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

神經(jīng)功能評(píng)分:神經(jīng)功能缺損程度采用NFDS量表[8]評(píng)定;生活質(zhì)量評(píng)分采用腦卒中生存質(zhì)量量表(SS-QOL)[9]評(píng)定。

1.7.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 兩組患者分別在治療前、治療后第10天早7∶30,空腹抽取肘靜脈血2mL,置于EDTA抗凝管內(nèi)混勻,3 000r/min離心15min獲得上層血漿,置于-80℃冰箱保存待測(cè)。細(xì)胞因子檢測(cè)試劑盒購自江西賽基生物技術(shù)有限公司(批號(hào):20190801),細(xì)胞因子的檢測(cè)采用BDFACS Calibur儀,并采用流式熒光法測(cè)定,操作步驟按照說明書進(jìn)行。

1.8 倫理審查

本試驗(yàn)通過淄博市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審查,醫(yī)學(xué)研究備案編號(hào):MR-37-22-001986。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

中藥組治療的總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 (n)

2.2 兩組治療前后NFDS評(píng)分和SS-QOL評(píng)分比較

治療前,兩組NFDS評(píng)分和SS-QOL評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組NFDS評(píng)分均低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中藥組NFDS評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,兩組SS-QOL評(píng)分高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中藥組SS-QOL評(píng)分高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組NFDS評(píng)分、SS-QOL評(píng)分評(píng)分比較

2.3 兩組IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IL-12P70、IFN-γ水平比較

治療前兩組血漿IL-8水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組血漿IL-8水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且中藥組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組血漿IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-α、IL-12P70、IFN-γ水平治療前后組內(nèi)、組間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體結(jié)果見表3。

表3 兩組血漿IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IL-12P70、IFN-γ水平比較

3 討論

近年來,針對(duì)缺血性腦卒中治療的中藥復(fù)方研究越來越多,但多集中于恢復(fù)期,但該病的治療關(guān)鍵在于急性期[2],且早期加入中藥治療可有效改善患者神經(jīng)功能缺損和生活質(zhì)量[4],故本研究將中藥治療前移至急性期,以期獲得更好的療效。目前針對(duì)急性期治療的相關(guān)復(fù)方研究多針對(duì)一種或兩種病理因素,如補(bǔ)陽還五湯治療氣虛血瘀證,瓜蔞承氣湯治療痰熱腑實(shí)證,鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯治療陰虛陽亢證等。現(xiàn)代研究表明,AIS中往往內(nèi)風(fēng)、火熱、痰濕、瘀血等多種病理因素合并存在[10],本研究的前期研究結(jié)果與其相一致[11]。故本研究針對(duì)內(nèi)風(fēng)、內(nèi)火、痰、瘀四種病理因素同時(shí)進(jìn)行干預(yù)。《醫(yī)學(xué)源流論》載:“先祛其風(fēng),繼清痰火,而后調(diào)其氣血,則經(jīng)脈可漸通?！睆埳嚼籽?“在潛降攝納之后,氣火既平,痰濁不塞,乃可徐圖滋養(yǎng),以固護(hù)根基?！本鶑?qiáng)調(diào)急性期熄風(fēng)清火、活血化痰的重要性?；谝陨侠碚?本方確立了熄風(fēng)清火、活血化痰的治則。其中,天麻、鉤藤平肝熄風(fēng),石決明、生龍骨、生牡蠣重鎮(zhèn)潛陽,黃芩清肝降火,使浮火歸元、陰陽調(diào)和,丹皮、丹參、赤芍活血化瘀,白附子、膽南星、石菖蒲祛風(fēng)化痰,全蝎、蜈蚣搜風(fēng)通絡(luò),使經(jīng)脈流行、氣血暢達(dá)。全方共奏熄風(fēng)清火、活血化痰之功。本研究基于中醫(yī)證候積分對(duì)兩組治療后有效率進(jìn)行比較,結(jié)果顯示中藥組的總有效率明顯高于對(duì)照組,提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用中風(fēng)停顆粒有助于改善AIS的治療效果。此外,在AIS發(fā)展過程中,神經(jīng)功能缺損程度嚴(yán)重影響后期患者生存質(zhì)量,減輕神經(jīng)功能缺損、提高患者生存質(zhì)量是醫(yī)患共同的目標(biāo)。故本研究選取NFDS和SS-QOL兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行觀察,結(jié)果顯示,兩組在治療后,中藥組NFDS評(píng)分低于對(duì)照組,SS-QOL評(píng)分高于對(duì)照組,提示中風(fēng)停顆粒有助于改善AIS患者神經(jīng)功能缺損程度和生存質(zhì)量。

炎癥反應(yīng)是AIS缺血性損傷的重要環(huán)節(jié),故本研究選取諸多炎癥因子進(jìn)行觀察。結(jié)果顯示,兩組治療后,中藥組患者血漿IL-8水平低于對(duì)照組,提示中風(fēng)停顆粒能夠降低AIS患者血漿IL-8水平。IL-8是中性粒細(xì)胞重要的趨化劑,能介導(dǎo)后者聚集和活化,加速炎性浸潤,參與黏附過程,加重腦損傷,對(duì)AIS腦損傷程度及預(yù)后均有評(píng)估價(jià)值。研究表明,缺血再灌注早期IL-8水平明顯升高,且與腦損傷程度及腦梗死面積呈正相關(guān),與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[12]。且早期應(yīng)用抗IL-8抗體,可減小12h后腦梗死面積[13]。結(jié)合本研究NFDS評(píng)分結(jié)果,中風(fēng)停顆?？赡芡ㄟ^降低AIS患者血漿IL-8水平,減輕炎癥反應(yīng),改善神經(jīng)損傷。

此外,本方部分中藥的藥效機(jī)制也得到了現(xiàn)代研究證實(shí)。如天麻中的天麻素能改善大鼠神經(jīng)功能,減小腦梗死面積,通過下調(diào)NLRP3和炎性因子(IL-1β、IL-18)、調(diào)節(jié)lncRNA NEAT1/miR-22-3p軸,減輕神經(jīng)炎癥[14]。鉤藤中的鉤藤堿可通過調(diào)節(jié)Akt/mTOR和TLRs通路,減輕再灌注損傷[15]。丹皮中的丹皮酚可調(diào)節(jié)JNK/ERK/P38MAPK通路[16],赤芍中的赤芍苷可減輕細(xì)胞鈣超載[17],二者均可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

綜上所述,中風(fēng)停顆粒治療AIS效果良好,能降低神經(jīng)功能缺損程度、改善患者生存質(zhì)量,這可能與降低IL-8水平、抑制炎癥反應(yīng)、減輕再灌注損傷、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等機(jī)制有關(guān)。但AIS病機(jī)復(fù)雜,本研究隨訪時(shí)間短、客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)少,且樣本量相對(duì)較小。在今后的研究中應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,開展長期病例隨訪,增加客觀指標(biāo),進(jìn)行更深入的探索。