OPRL1基因與疼痛及精神心理疾病的研究進(jìn)展*

何 龍 綜述,畢曉姣,劉金同,胡 蕾△ 審校

[1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250014;2.山東省精神衛(wèi)生中心(山東大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心)臨床心理二科,山東 濟(jì)南 250014;3.中國人民解放軍32126部隊(duì),遼寧 沈陽 110113]

OPRL1基因編碼孤啡肽受體(NOP),該受體又名阿片受體樣受體1(ORL-1),其內(nèi)源性配體稱為痛敏肽或孤啡肽(N/OFQ)[1],同屬于內(nèi)啡肽系統(tǒng)。該系統(tǒng)由內(nèi)源性肽類物質(zhì)、阿片受體和內(nèi)啡肽神經(jīng)元共同組成[2],其中阿片受體有μ-阿片受體、κ-阿片受體和δ-阿片受體及NOP 4個(gè)亞型,其對應(yīng)的4種內(nèi)源性肽類物質(zhì)作為配體(內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、腦啡肽和孤啡肽),它們通過和靶細(xì)胞膜上的阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生作用,具有參與疼痛調(diào)節(jié)、情緒反應(yīng)、免疫功能、進(jìn)食、心血管和呼吸控制等功能[3-4]。其中,由OPRL1基因編碼的NOP受體及其配體N/OFQ近年來已成為疼痛及精神心理疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),在疼痛的調(diào)節(jié)、焦慮、抑郁、學(xué)習(xí)和記憶、藥物依賴和成癮及運(yùn)動(dòng)等方面有重要作用。下面就OPRL1基因與疼痛及精神心理疾病之間的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為后續(xù)更全面、更深入地研究該基因提供思路。

1 OPRL1基因的結(jié)構(gòu)與功能

1.1OPRL1基因的結(jié)構(gòu) OPRL1基因位于人類染色體20q13.33,包含20 552個(gè)堿基對,共有5個(gè)外顯子,4個(gè)內(nèi)含子。該基因在人類和大鼠、黑猩猩中堿基序列同源性較高。有研究顯示,人與大鼠的OPRL1基因的同源性可達(dá)92%[2],與黑猩猩的OPRL1基因的同源性為98.8%～100.0%。但該基因的表達(dá)水平在人類與黑猩猩之間存在顯著差異,人類OPRL1基因的表達(dá)是黑猩猩的2～3倍[5]。

1.2OPRL1基因的功能 OPRL1基因可編碼NOP受體,是一種7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體。當(dāng)NOP受體-配體復(fù)合物形成后,其在細(xì)胞膜內(nèi)一方面可以作為腺苷酸環(huán)化酶的抑制因素,間接阻斷鈉離子內(nèi)流,減弱受刺激后產(chǎn)生的電位;另一方面可使目標(biāo)細(xì)胞的鉀離子外流增加、鈣離子內(nèi)流減少,從而降低細(xì)胞敏感性,最終使目標(biāo)細(xì)胞生物學(xué)功能降低[1]。該受體主要表達(dá)于大腦、睪丸等14種組織,在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá),尤其是多表達(dá)于伏隔核、杏仁核、終紋床核、扣帶回皮層、腳間核、海馬、韁核、中縫背核、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中腦腹側(cè)被蓋區(qū),以及脊髓的背角和腹角[6]。OPRL1基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同位置的高度表達(dá)與疼痛及多種精神心理疾病的關(guān)系如下:前扣帶回皮層、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)及背根神經(jīng)節(jié)與疼痛的調(diào)控相關(guān);中縫背核及杏仁核參與抑郁障礙的發(fā)生;杏仁核、伏隔核及中腦腹側(cè)被蓋區(qū)參與精神活性物質(zhì)所致障礙;杏仁核與應(yīng)激相關(guān)障礙相關(guān);孤獨(dú)譜系障礙、阿爾茨海默病等其他精神心理疾病中NOP受體發(fā)揮作用的腦區(qū)有待進(jìn)一步研究。

2 OPRL1基因與疼痛相關(guān)疾病的研究

2.1NOP受體在疼痛調(diào)節(jié)中的功能 OPRL1基因編碼NOP受體,其在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦核、軀體感應(yīng)皮質(zhì)、延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)及臂側(cè)旁核等疼痛相關(guān)區(qū)域均高度表達(dá),在脊髓及背根神經(jīng)節(jié)也高度表達(dá)[7]。目前研究結(jié)果顯示,NOP受體在不同部位的表達(dá)對疼痛的調(diào)節(jié)作用不同:在動(dòng)物行為學(xué)試驗(yàn)中證實(shí),在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)局部注射N/OFQ可以顯著誘發(fā)大鼠對觸摸痛的痛敏反應(yīng)[8];在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)內(nèi)局部注射還能直接阻斷由嗎啡誘導(dǎo)的大鼠鎮(zhèn)痛效應(yīng)[9]。此外,有研究結(jié)果顯示,給大鼠外周血注射N/OFQ可以減少由炎癥或壓力引發(fā)的內(nèi)臟超敏反應(yīng),而不會(huì)影響其基礎(chǔ)的敏感性,提示N/OFQ的內(nèi)臟抗痛覺過敏作用與外周NOP受體有關(guān)[10]。在椎間盤退行性疾病導(dǎo)致腰背痛的患者中發(fā)現(xiàn),解除高滲環(huán)境后,髓核細(xì)胞OPRL1基因的表達(dá)顯著增高,其表達(dá)增高可能與髓核細(xì)胞滲透壓變化引起的椎間盤退變性疾病所致腰痛有關(guān)[11]。以上研究提示,NOP受體在脊髓以上神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)痛覺敏感度,而在外周和脊髓水平有鎮(zhèn)痛作用。

2.2OPRL1基因的表達(dá)與疼痛的關(guān)系 多數(shù)研究顯示,OPRL1基因在中樞神經(jīng)表達(dá)與疼痛及痛敏度呈正相關(guān)。在坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛模型中,NOP受體在中縫背核、中縫大核及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的表達(dá)量均顯著上升,并且局部的N/OFQ水平也上升[7]。在電針治療耐受(EAT)的研究中發(fā)現(xiàn),60 Hz電針連續(xù)6 h誘發(fā)EAT,在電針刺激2～18 h內(nèi)大多數(shù)中樞神經(jīng)核團(tuán)的N/OFQ水平升高,并與痛閾呈負(fù)相關(guān),EAT誘發(fā)后繼續(xù)持續(xù)電針治療會(huì)引起NOP受體mRNA表達(dá)上下波動(dòng),研究者推測EAT的發(fā)生與恢復(fù)可能與N/OFQ及其受體在鎮(zhèn)痛相關(guān)細(xì)胞核或區(qū)域的特異性表達(dá)模式有關(guān)[12]。SEO等[13]發(fā)現(xiàn)姜黃素和印度乳香可作為孤啡肽的受體拮抗劑,選擇性下調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞OPRL1基因的表達(dá),這與疼痛緩解有關(guān)。也有少數(shù)研究并不支持OPRL1基因在中樞神經(jīng)表達(dá)與疼痛及痛敏度呈正相關(guān)。PALMISANO等[14]測定了神經(jīng)性疼痛小鼠模型中選定大腦區(qū)域的NOP受體及N/OFQ表達(dá)水平,結(jié)果顯示,在坐骨神經(jīng)結(jié)扎14 d后不同腦區(qū)其表達(dá)水平不同:丘腦內(nèi)NOP受體及N/OFQ的mRNA水平顯著下降,提示下丘腦-垂體-腎上腺軸并未活化;在前扣帶回其mRNA水平增加,提示NOP受體及N/OFQ在疼痛調(diào)節(jié)回路中有特殊的參與;在杏仁核其mRNA水平增加,提示其在參與情緒調(diào)節(jié)。此外,DISTRUTTI等[15]在新生兒-母體分離大鼠模型中發(fā)現(xiàn),OPRL1基因的表達(dá)與疼痛呈負(fù)相關(guān),大鼠疼痛導(dǎo)致OPRL1基因mRNA表達(dá)顯著下降,而益生菌VSL#3可使其表達(dá)上升,并緩解其疼痛。從上述研究結(jié)果看,OPRL1基因表達(dá)與疼痛的關(guān)系是有爭議的,在不同的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示調(diào)節(jié)疼痛作用并不相同,其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 OPRL1基因與精神心理疾病的相關(guān)研究

3.1OPRL1基因與抑郁障礙的相關(guān)研究 抑郁障礙發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚未完全闡明,但目前多認(rèn)為抑郁障礙是遺傳和環(huán)境交互作用所導(dǎo)致的。近年來研究顯示,NOP受體及N/OFQ在抑郁障礙發(fā)病中具有重要作用。NOP受體在顱腦內(nèi)杏仁核、中縫背核及藍(lán)斑等部位高度表達(dá),而這些區(qū)域正是焦慮、恐懼、壓力等情感反應(yīng)的集成區(qū)域[5]。已有多項(xiàng)研究顯示,N/OFQ可抑制多種抑郁障礙相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì),包括5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)等。有研究發(fā)現(xiàn),N/OFQ可抑制5-HT、NE和DA的釋放,從而減少單胺能神經(jīng)傳遞,這是可能導(dǎo)致抑郁障礙的重要機(jī)制[8]。也有研究提示,可能是N/OFQ作用于γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元,從而抑制5-HT能神經(jīng)元使其無法有效增加5-HT水平,從而導(dǎo)致抑郁障礙的發(fā)生[16]。有研究顯示,產(chǎn)后抑郁障礙患者血液中N/OFQ含量顯著升高,其愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表評分與N/OFQ含量呈正相關(guān),表明血漿N/OFQ與產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生發(fā)展可能有一定關(guān)系[8,17]。而對于NOP受體與抑郁障礙的研究中,關(guān)于NOP受體相關(guān)藥物的開發(fā)可能也利用了N/OFQ對抑郁障礙相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的作用。例如,有研究發(fā)現(xiàn),NOP受體拮抗劑的抗抑郁作用機(jī)制:抑郁障礙患者的N/OFQ升高,從而抑制突觸間的兒茶酚胺(特別是5-HT)的釋放,導(dǎo)致突觸間隙兒茶酚胺水平降低;而NOP受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)的抑制作用可達(dá)到抗抑郁作用[18]。同時(shí),NOP受體拮抗劑可以增強(qiáng)單胺能神經(jīng)信息傳遞,而這個(gè)在抑郁障礙動(dòng)物模型中顯示有抗抑郁作用[19-20]。這些研究表明,N/OFQ作為抑制性遞質(zhì),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可激活NOP受體,促使單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及傳遞減少,從而誘發(fā)抑郁癥狀的發(fā)生。

近年關(guān)于抑郁障礙患者OPRL1基因表達(dá)情況的相關(guān)研究只有少量報(bào)道。2020年JOLLANT等[21]通過RNA定量方式測定抑郁障礙可能相關(guān)基因的表達(dá)情況,對抑郁障礙患者皮質(zhì)醇、免疫、阿片類、5-HT能和犬尿氨酸系統(tǒng)的99個(gè)基因進(jìn)行篩選,得出抑郁障礙患者的全血中OPRL1的表達(dá)與左側(cè)大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的扣帶回前部的活性、額下回及顳中回的活性呈負(fù)相關(guān)[相關(guān)系數(shù)(r)=-0.31、-0.33,P=0.05、0.04]。2022年GAO等[22]利用基因數(shù)據(jù)庫中的mRNA及microRNA的表達(dá)譜數(shù)據(jù),通過生物信息學(xué)方法分析抑郁障礙的相關(guān)基因,OPRL1基因被認(rèn)定是抑郁障礙的差異表達(dá)基因。以上研究提示抑郁障礙患者OPRL1基因表達(dá)減少。目前調(diào)控OPRL1基因表達(dá)變化的方式并不明確,關(guān)于抑郁障礙患者的OPRL1基因表觀遺傳學(xué)研究也鮮見報(bào)道,值得進(jìn)一步探究。

3.2OPRL1基因與精神活性物質(zhì)所致障礙的關(guān)系 目前已證實(shí),NOP受體及N/OFQ參與酒精依賴及藥物成癮。在人類研究中顯示,酒精成癮組的海馬中PONC基因(編輯N/OFQ的基因)的mRNA水平低于對照組,杏仁核中OPRL1基因的mRNA水平低于對照組[23]。在動(dòng)物研究中顯示,NOP受體增效劑可減弱海洛因誘導(dǎo)的位置偏愛模型大鼠的獎(jiǎng)賞效應(yīng),這種減弱效應(yīng)可被NOP拮抗劑所抵消;NOP受體敲除大鼠對嗎啡的獎(jiǎng)賞效應(yīng)比正常對照組大鼠更加敏感[24]。BELLIA等[25]在2020年關(guān)于青年期高、低乙醇飲用組二代大鼠前額葉皮質(zhì)中OPRL1基因及PONC基因mRNA水平的研究發(fā)現(xiàn),二代高乙醇飲用大鼠組較二代低乙醇飲用組選擇性下調(diào)?？傮w來說,酒精依賴及藥物成癮大鼠的NOP受體及N/OFQ總體水平都是降低的。

OPRL1基因的甲基化水平變化與酒精成癮相關(guān)。DNA甲基化是調(diào)控基因表達(dá)的一種穩(wěn)定的抑制性修飾方式。一般來說,基因啟動(dòng)子調(diào)控區(qū)的CpG島呈高甲基化狀態(tài)時(shí),基因的表達(dá)降低;而呈低甲基化時(shí),基因的表達(dá)則升高[26]。2013年ZHANG等[27]的一項(xiàng)研究顯示,遭受童年逆境會(huì)影響OPRL1啟動(dòng)子甲基化水平,歐洲裔遭受童年逆境可誘導(dǎo)OPRL1等基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平升高,從而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的改變,增加酒精依賴和其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)。RUGGERI等[28]研究顯示,社會(huì)心理壓力和終身酗酒頻率與OPRL1基因內(nèi)含子1甲基化水平呈負(fù)相關(guān),這是由OPRL1基因甲基化介導(dǎo)的;在OPRL1基因內(nèi)含子1低甲基化的個(gè)體中,在獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)期期間,狂飲的頻率與腹側(cè)紋狀體中更強(qiáng)的血氧水平依賴效應(yīng)相關(guān);OPRL1的甲基化與其單核苷酸多態(tài)性無顯著關(guān)系。此2項(xiàng)研究中酒精依賴患者甲基化水平傾向結(jié)果相反,可能與兩者選取的甲基化檢測位點(diǎn)不相同有關(guān),值得進(jìn)一步探究。

除酒精依賴外,OPRL1基因在阿片類藥物、煙草等其他物質(zhì)成癮的作用也有很多單核苷酸多態(tài)性的研究報(bào)道。BRIANT等[29]研究顯示,白種人OPRL1基因的rs609004和rs6090043位點(diǎn)變異與阿片類藥物成癮易感性相關(guān)。日本學(xué)者KASAI等[30]研究了吸煙易感者OPRL1基因的8個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn),結(jié)果顯示,OPRL1基因rs2229205位點(diǎn)的基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致個(gè)體吸煙易感性差異的一個(gè)因素。綜上,童年逆境、社會(huì)心理壓力等都會(huì)對OPRL1的甲基化水平產(chǎn)生影響。OPRL1基因的表達(dá)水平及單基因多態(tài)性都可能影響腦內(nèi)“犒賞系統(tǒng)”。大多數(shù)研究顯示,顱內(nèi)特別是杏仁核N/OFQ-NOP的低水平表達(dá),可能與精神活性物質(zhì)所致障礙相關(guān)。

3.3OPRL1基因與應(yīng)激相關(guān)障礙疾病的關(guān)系 目前有多項(xiàng)研究顯示,OPRL1基因與應(yīng)激相關(guān)障礙的恐懼記憶有關(guān)。ANDERO等[31]研究顯示,OPRL1基因與杏仁核功能、恐懼處理和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)有關(guān),激活NOP受體可能會(huì)干擾恐懼記憶固化,從而影響PTSD:研究者利用木板固定模型模擬小鼠PTSD,一段聲音(30 s,6 kHz)作為條件刺激,一個(gè)溫和的電擊(0.5 s,1 mA)作為非條件刺激,最終發(fā)現(xiàn)在木板固定模型組小鼠在條件刺激和非條件刺激同時(shí)存在的情況下,杏仁核中OPRL1基因的mRNA表達(dá)較對照組下調(diào),在紋狀體中則無明顯差別;給小鼠注射SR-8993(一種高選擇性NOP激動(dòng)劑)會(huì)損害小鼠恐懼記憶的固化;該研究還對1 847名居民的OPRL1基因的5個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)rs6010719位點(diǎn)的G等位基因攜帶者同時(shí)經(jīng)歷較大的兒童創(chuàng)傷,發(fā)生PTSD的風(fēng)險(xiǎn)較高。NARENDRAN等[32]利用正電子掃描技術(shù)評估標(biāo)記的NOP-1A受體的總分布體積與PTSD相關(guān)量表的關(guān)系,結(jié)果顯示,中腦和小腦的NOP-1A的總分布體積與1個(gè)月前PTSD的癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān),提示中腦和小腦的NOP減少與較輕的PTSD癥狀有關(guān)。2020年TAYLOR等[33]評估了NOP拮抗劑對創(chuàng)傷應(yīng)激暴露的意義,結(jié)果顯示,NOP拮抗劑對正常大鼠的一般行為表現(xiàn)無顯著影響,對暴露于應(yīng)激條件時(shí)大鼠的即時(shí)反應(yīng)沒有顯著改變,但有助于抑制建立了恐懼條件反射大鼠的恐懼反應(yīng),提示其可作為PTSD患者抑制誘發(fā)恐懼反應(yīng)的藥物。綜上所述,OPRL1基因的單核苷酸多態(tài)性及兒童創(chuàng)傷與PTSD發(fā)生有關(guān),而其表達(dá)的下調(diào)導(dǎo)致可能與PTSD的發(fā)生有關(guān);NOP受體激動(dòng)劑可減少恐懼記憶固化,而NOP拮抗劑有助于抑制恐懼反應(yīng)的誘發(fā)。

3.4OPRL1與其他精神障礙 OPRL1與孤獨(dú)癥譜系障礙及阿爾茨海默病也有個(gè)別研究。SENER等[34]研究顯示孤獨(dú)癥譜系障礙患者OPRL1基因的mRNA表達(dá)高于正常對照組。XU等[35]在2018年的一項(xiàng)研究顯示,阿爾茨海默病患者的OPRL1基因啟動(dòng)子甲基化水平相較于正常對照組顯著升高。但這些研究數(shù)量有限,研究中的樣本量也比較小,具體結(jié)果仍需進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)與展望

本文綜述了現(xiàn)有的OPRL1基因與疼痛及抑郁障礙、精神活性物質(zhì)所致障礙、應(yīng)激相關(guān)障礙等精神心理疾病的相關(guān)研究,梳理了OPRL1在疼痛及精神心理疾病中的表達(dá)情況,以及其在疼痛及精神心理疾病中的作用,但機(jī)制并不明確,導(dǎo)致缺乏系統(tǒng)的、針對性強(qiáng)及效果好的治療策略。近年來,隨著蛋白標(biāo)簽技術(shù)、新的低成本單核苷酸多態(tài)性測序方法、新的DNA甲基化水平測定方法、功能磁共振等新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)和進(jìn)步,將有望進(jìn)一步拓展OPRL1基因可能涉及的疼痛及各種精神疾病相關(guān)分子生物學(xué)通路研究、遺傳-環(huán)境交互作用等的研究空間,為OPRL1基因相關(guān)疾病提供更加精準(zhǔn)的藥物及治療策略。