谷氨酸能系統(tǒng)在兒童孤獨(dú)癥譜系障礙發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

孫雪梅,張曉華 綜述,王芳芳 審校

(勝利油田中心醫(yī)院:1.病理科;2.兒童康復(fù)保健科,山東 東營(yíng) 257034)

孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)是一種多病因神經(jīng)發(fā)育性疾病,即以社會(huì)交流/互動(dòng)障礙和重復(fù)刻板的興趣、行為及活動(dòng)為核心癥狀的一系列疾病(DSM-5)。ASD的發(fā)病率逐年攀升,高達(dá)1%左右,男性發(fā)病率是女性的4倍[1]。ASD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且多因素,對(duì)雙胞胎和家族的研究表明,ASD具有強(qiáng)大的遺傳背景。雖然ASD病例之間存在高度異質(zhì)性,但共同癥狀的發(fā)生表明某些神經(jīng)發(fā)育途徑存在共同缺陷。在這一系列中,ASD的異常神經(jīng)發(fā)育被認(rèn)為是引起興奮性/抑制性突觸連接失衡的一個(gè)潛在的病理機(jī)制[2]。神經(jīng)遞質(zhì)在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。谷氨酸(Glu)是哺乳動(dòng)物大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),直接參與大腦發(fā)育和突觸發(fā)生[3]、記憶、行為和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)調(diào)節(jié)及胃腸功能調(diào)節(jié)。此外,在ASD患者和動(dòng)物模型中都報(bào)道了Glu受體基因的異常和谷氨酸能途徑的失調(diào)。與普通人群相比,ASD患者的癲癇患病率增加[4],因此認(rèn)為ASD患者存在興奮性和(或)抑制性大腦活動(dòng)功能障礙。本文從Glu在典型腦發(fā)育過程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入手,介紹了目前支持谷氨酸能系統(tǒng)參與ASD病理生理學(xué)的證據(jù),包括腸道Glu代謝改變的報(bào)道和正在進(jìn)行的治療ASD核心癥狀的臨床試驗(yàn)。

1 谷氨酸能系統(tǒng)在大腦發(fā)育中的關(guān)鍵作用

ASD癥狀出現(xiàn)在發(fā)育早期(尤其3歲以前),在突觸快速形成和成熟的基本時(shí)期。腦發(fā)育涉及許多過程,包括突觸發(fā)生、軸突和樹突樹狀結(jié)構(gòu)、遷移和突觸可塑性。在大腦發(fā)育過程中,神經(jīng)遞質(zhì)及其受體起著至關(guān)重要的作用。在腦發(fā)育過程中,Glu受體的分布和分子特性發(fā)生了很大的變化,使得大腦在生長(zhǎng)過程中容易受到Glu神經(jīng)傳遞變化的影響。研究表明,Glu受體表達(dá)和調(diào)節(jié)的改變已知與某些神經(jīng)病理狀況有關(guān),如神經(jīng)和精神疾病,包括阿爾茨海默病和帕金森病、精神分裂癥、情緒障礙、抑郁癥、癲癇、焦慮、壓力和ASD[5]。對(duì)于病理?xiàng)l件下Glu受體功能、亞基表達(dá)和結(jié)合特性的個(gè)體發(fā)生變化的認(rèn)識(shí)和研究還很不完整。然而,體內(nèi)和體外的研究已經(jīng)提供了關(guān)于不同Glu受體亞單位表達(dá)水平的區(qū)域密度和時(shí)間變化的信息[6]。Glu受體分為離子型和代謝型,離子型受體依據(jù)其對(duì)Glu敏感度的不同分為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、α-氨基羥甲基惡唑丙酸(AMPA)受體及紅藻氨基酸(Kainate)受體家族[7]。AMPA受體由不同亞基的四聚體(Glu R1-4)組成,AMPAR、NMDAR亞基的表達(dá)隨著發(fā)育過程和大腦不同區(qū)域的變化而變化。Kainate-2-羧基-3-羧基-甲基-4-異丙烯基吡咯烷受體(KAR)可激活調(diào)節(jié)新生兒海馬的網(wǎng)絡(luò)和突觸活動(dòng)。KAR在出生后的第1周內(nèi)廣泛表達(dá)于杏仁核,這一時(shí)期與突觸發(fā)生的過程相吻合,表明其參與了突觸形成的過程。腦發(fā)育過程的另一個(gè)重要方面是維持Glu和γ-氨基丁酸(GABA)之間的興奮-抑制(E/I)平衡。與Glu相反,GABA參與抑制神經(jīng)傳遞。然而,在發(fā)育初期,GABA能神經(jīng)元形成興奮性突觸,直到后來在成熟過程中才變得抑制性。在神經(jīng)元突觸和神經(jīng)回路中維持穩(wěn)定的E/I平衡對(duì)于正常的大腦發(fā)育和功能至關(guān)重要。因此,E/I平衡的紊亂與包括ASD在內(nèi)的神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)[8]。

2 谷氨酸能系統(tǒng)與ASD

2.1ASD中的Glu信號(hào) 據(jù)估計(jì),中樞神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Glu水平約為10 mmol/L,遠(yuǎn)高于細(xì)胞外液(0.5～2.0 μmol/L)、腦脊液(10 μmol/L)或血漿(150 μmol/L)。腦中Glu水平受到許多機(jī)制的密切調(diào)節(jié),如血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的Glu/谷氨酰胺(Gln)循環(huán)等。有報(bào)道指出,與健康對(duì)照組相比,ASD患者血漿Glu水平較高,血漿Gln水平較低[9]。血漿Glu水平升高與ASD的嚴(yán)重程度增加有關(guān)。盡管由于腔膜上的可飽和立體選擇性易化轉(zhuǎn)運(yùn)體,Glu不會(huì)以可觀的數(shù)量進(jìn)入大腦,但原則上,血Glu水平可能影響大腦Glu水平。血及腦中Glu在代謝過程中處于一個(gè)緊密平衡和高度動(dòng)態(tài)的循環(huán)中,以維持適當(dāng)水平[10]。研究表明,在ASD患者中,杏仁核-海馬區(qū)、初級(jí)感覺皮層[11]、前扣帶回皮層[12]和聽覺皮層中Gln的水平明顯較高,而右側(cè)顳內(nèi)側(cè)葉中Glu的水平有降低的趨勢(shì)。HOLLESTEIN等[13]使用氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),隨著時(shí)間的推移,ASD組的前扣帶回皮層Glu水平與對(duì)照組相比有所降低,而隨著時(shí)間的流逝,重復(fù)行為的增加與同一區(qū)域的Glu水平降低有關(guān)。在健康成人大腦中,Glu和GABA都維持E/I平衡,增強(qiáng)的Glu水平會(huì)導(dǎo)致Glu受體的長(zhǎng)期激活,從而導(dǎo)致神經(jīng)元的鈣超載,這種現(xiàn)象被稱為興奮性毒性。許多證據(jù)表明,谷氨酸能功能障礙、興奮性毒性和神經(jīng)炎癥是相互交織的現(xiàn)象。事實(shí)上,皮層灌注NMDA增加了促炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的表達(dá)。膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞控制由神經(jīng)元發(fā)出的“開”和“關(guān)”信號(hào)驅(qū)動(dòng)的促炎活動(dòng)。Glu釋放是激活促炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β釋放的“開啟”信號(hào)。事實(shí)上,TNF-α通過胞吐AMPA受體增強(qiáng)興奮性突觸強(qiáng)度,通過誘導(dǎo)胞吐GABA(a)受體降低抑制性突觸強(qiáng)度,總體上使E/I平衡向興奮方向移動(dòng)。

2.2ASD患者谷氨酸能系統(tǒng)的遺傳學(xué)研究 近年來,隨著基因檢測(cè)技術(shù)的突飛猛進(jìn),發(fā)現(xiàn)超過800個(gè)相關(guān)基因和基因組區(qū)域在ASD發(fā)病中有一定作用,其中包括Glu受體基因的突變及Glu受體亞基的mRNA和蛋白表達(dá)的修飾。有報(bào)道指出,SLC1A2基因,編碼膠質(zhì)高密度Glu轉(zhuǎn)運(yùn)體,參與Glu神經(jīng)傳遞系統(tǒng)。雜合de novo GRIA2變異體已在診斷為智力殘疾和神經(jīng)發(fā)育異常的患者中被報(bào)道,包括ASD[14]。RAMANATHAN等[15]提供了進(jìn)一步的證據(jù),他們觀察到,在一個(gè)孤獨(dú)癥患者的染色體上,含有GRIA2基因的區(qū)域有1個(gè)19M位的缺失。對(duì)ASD患者GRIN2B的測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)了大量罕見的錯(cuò)義突變、嚴(yán)重的從頭剪接位點(diǎn)變異和3個(gè)額外的從頭功能喪失變異。對(duì)從頭突變的進(jìn)一步分析證實(shí)GRIN2B是一個(gè)高置信度的ASD候選基因[16]。同樣,GRIN2A編碼NMDAR的2A型調(diào)節(jié)亞基,常與神經(jīng)發(fā)育表型和ASD相關(guān)。GRIN2A基因罕見的致病性缺失和雜合從頭錯(cuò)義變異[17]與兒童局灶性癲癇有關(guān)。遺傳學(xué)研究也發(fā)現(xiàn),ASD和Glu受體Kainate家族的GRIK基因之間有遺傳聯(lián)系。關(guān)于GRIK5,在孤獨(dú)癥兒童中發(fā)現(xiàn)了3個(gè)新的錯(cuò)義突變。GRIP1基因與ASD也有關(guān)聯(lián),該基因編碼一種支架蛋白,介導(dǎo)幾種跨膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)和膜組織。有學(xué)者報(bào)道,與480例對(duì)照者相比,在480例ASD患者中報(bào)道了罕見但發(fā)病率較高的錯(cuò)義突變[18]。全基因組關(guān)聯(lián)研究提供了ASD與染色體7q21-32區(qū)變異之間的聯(lián)系證據(jù),該區(qū)域含有Glu代謝受體8基因(GRM8)。此外,在1名ASD和智力殘疾兒童的染色體7q31.33q32.1區(qū)發(fā)現(xiàn)了1個(gè)包含GRM8在內(nèi)的13個(gè)基因的微缺失[19]。

2.3谷氨酸能基因和蛋白在ASD中的表達(dá) 谷氨酸脫羧酶(GAD)是Glu/GABA循環(huán)中的限速酶,將Glu轉(zhuǎn)化為GABA,以2種異構(gòu)體GAD65和GAD67存在。GAD67基因位于2號(hào)染色體上的一個(gè)易感位點(diǎn),在小腦浦肯野細(xì)胞中大量表達(dá)。同時(shí),有報(bào)道研究ASD患者浦肯野細(xì)胞中GAD67 mRNA水平顯著降低[20]。值得注意的是,ASD患者浦肯野細(xì)胞的數(shù)量和大小也減少。有報(bào)道指出,ASD患兒齒狀回大神經(jīng)元GAD65 mRNA顯著減少[21]。ASD患者小腦中興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(EAAT1)和EAAT2的mRNA水平也有所增加。在血漿和光譜研究中觀察到的Glu水平增加可能有助于增強(qiáng)EAAT的表達(dá)。ASD患者大腦的組織學(xué)研究顯示,邊緣區(qū)包括海馬區(qū)有小尺寸神經(jīng)元和增多的神經(jīng)元堆積,以及杏仁核和海馬體相對(duì)于整個(gè)大腦的體積減小。

2.4ASD患者中的Glu/GABA平衡 由于谷氨酸能和GABA能神經(jīng)傳遞之間的正確平衡對(duì)于正常的信息處理、穩(wěn)定性和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的組織至關(guān)重要,興奮和抑制之間的不平衡、谷氨酸能信號(hào)增強(qiáng)和(或)GABA能信號(hào)減弱的功能障礙可能與ASD的病理生理學(xué)有關(guān)[22]。GABA能傳遞在大腦發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。事實(shí)上,在胚胎和出生后早期,GABA對(duì)未成熟神經(jīng)元起興奮作用,并與Glu協(xié)同作用,驅(qū)動(dòng)谷氨酸能神經(jīng)元突觸的發(fā)育、細(xì)胞遷移和分化。由于GABA傳遞過程中的去極化-超極化轉(zhuǎn)換對(duì)于E/I平衡的正確建立至關(guān)重要,GABA能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變會(huì)損害正常的細(xì)胞處理,并導(dǎo)致如ASD功能的缺陷。到目前為止,越來越多的證據(jù)表明,Glu-Gln循環(huán)異?？赡転?ASD 發(fā)生的核心機(jī)制[23]。在體內(nèi)的1H-MRS測(cè)量顯示,ASD兒童血漿GABA水平顯著增加。相反,腦區(qū)分析報(bào)告ASD兒童額葉GABA/Glu值降低,青少年高功能ASD患者枕腦區(qū)GABA/Glu值降低。不同的結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,ASD兒童視皮層GABA水平升高,感覺運(yùn)動(dòng)皮層GABA水平降低,以及前扣帶回皮層中GABA/肌酸水平降低[24]。此外,遺傳學(xué)研究表明在ASD中γ-氨基丁酸能功能障礙的參與。事實(shí)上,在染色體15q11-q13區(qū)域發(fā)現(xiàn)了罕見的突變,包括從頭突變和固有變異,該區(qū)域包含GABA受體的特定亞基編碼區(qū),包括GABRB3、GABRA5和GABRG3。ASD遺傳和藥理動(dòng)物模型的分子和細(xì)胞研究報(bào)道γ-氨基丁酸能功能障礙與ASD的發(fā)病有關(guān)[25]?？偟膩碚f,谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)傳遞的功能障礙表明E/I平衡的病理轉(zhuǎn)換,至少部分與代償機(jī)制的失敗有關(guān),如突觸效力、可塑性、膜興奮性和(或)突觸數(shù)量的適應(yīng),這些機(jī)制在生理學(xué)上可防止神經(jīng)元過度興奮。BRUINING等[26]通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)振蕩的計(jì)算模型證明了ASD兒童網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的功能性E/I值和長(zhǎng)程時(shí)間相關(guān)性的增加有關(guān)。同樣,SPIEGEL等[27]用實(shí)驗(yàn)性雙眼對(duì)抗測(cè)試范式法研究,ASD患者視皮層E/I平衡發(fā)生改變,ASD患者大腦中較慢的競(jìng)爭(zhēng)動(dòng)力與較高的ASD特征有關(guān)。此外,在最近的一項(xiàng)研究中,經(jīng)顱磁刺激監(jiān)測(cè)皮質(zhì)-脊髓興奮性和皮質(zhì)內(nèi)抑制表明,ASD表型的嚴(yán)重程度與E/I平衡之間存在正相關(guān)[28]。ASD高雌雄比的性別特異性機(jī)制可能不同程度地影響E/I平衡,從而影響ASD表型。

2.5腸道Glu代謝的變化 越來越多的證據(jù)表明,Glu除了是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)外,還是腸神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的重要神經(jīng)遞質(zhì)。在腸道中,Glu來源于食物,也有少量來源于微生物活動(dòng),它與味覺和消化過程等多種功能密切相關(guān)。膳食中的Glu不能通過血腦屏障。然而,當(dāng)飲食或微生物群發(fā)生改變時(shí),血腦屏障通透性可能改變,Glu在大腦中積累。腸內(nèi)Glu通過激活分布在迷走神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)和盆腔神經(jīng)上的受體,以及通過包括迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核在內(nèi)的傳出通路上的受體,對(duì)腸和腦之間的雙向交流起著重要的作用。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),在小鼠體內(nèi)給予益生菌可以刺激微生物群調(diào)節(jié)代謝途徑,提高腦內(nèi)Glu水平[29]。此外,最近的研究表明,腸道微生物群失調(diào)的小鼠海馬組織中蛋白質(zhì)磷酸化的異常與谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂有關(guān)[30]。超微結(jié)構(gòu)和免疫組織化學(xué)證據(jù)表明腸神經(jīng)系統(tǒng)具有完整的谷氨酸能機(jī)制,包括泡狀谷氨酸能轉(zhuǎn)運(yùn)體[30]和所有已知的離子型谷氨酸(iGlu)和代謝型谷氨酸(mGlu)受體。在食道、胃、小腸和大腸中都發(fā)現(xiàn)了iGlu和mGlu受體,它們可能參與特定的功能,包括肌肉活動(dòng)和局部血流。值得注意的是,腸膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)和分子上存在許多相似之處,特別是在Gln合成酶和iGlu受體表達(dá)方面,這表明在腸神經(jīng)系統(tǒng)中,膠質(zhì)細(xì)胞可能有助于防止細(xì)胞外Glu水平上升到神經(jīng)毒性水平。有研究報(bào)道,通過對(duì)ASD腸道微生物群的表征強(qiáng)調(diào)了腸道谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制的失調(diào),這可能在ASD癥狀的發(fā)展中發(fā)揮作用[31]。一項(xiàng)針對(duì)43名ASD兒童的研究發(fā)現(xiàn),腸道皮質(zhì)醇水平降低與Glu代謝的變化有關(guān),2-酮基Glu顯著減少,微生物群的變化,糞便樣品中的類桿菌含量特別低,長(zhǎng)形卵形芽孢桿菌和肉毒梭菌含量都很高[32]。與此相一致,富含脂肪和低碳水化合物的生酮飲食通過其對(duì)腸道微生物組成的影響,導(dǎo)致副乳酸菌增加,并同時(shí)導(dǎo)致腦Glu水平的增加,從而降低了2種不同ASD小鼠模型的癲癇易感性。

3 針對(duì)谷氨酸能系統(tǒng)的藥物治療

在美國(guó),批準(zhǔn)的治療ASD的藥物干預(yù)僅限于利培酮和阿立哌唑,這2種藥物都被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)指示用于治療ASD相關(guān)的易激惹癥狀,但不用于DSM-5確定的對(duì)ASD診斷至關(guān)重要的核心癥狀。因此,尋找新的藥理靶點(diǎn)以減少癥狀、改善功能和潛在影響長(zhǎng)期結(jié)果的、有效的基于發(fā)病機(jī)制的治療是至關(guān)重要的。目前臨床試驗(yàn)集中在針對(duì)許多神經(jīng)生物學(xué)途徑、γ-氨基丁酸能和谷氨酸能傳遞、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)肽和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。迄今為止,Glu受體拮抗劑治療ASD的臨床療效有限。在這些試驗(yàn)中測(cè)試的藥物包括美金剛(一種NMDA受體拮抗劑)和mGlu5拮抗劑(如苯那班、馬伏格魯坦和巴西格魯坦)。功能磁共振成像用于測(cè)量藥物利魯唑治療后前額葉皮層的功能連通性。之所以使用該類藥物,是因?yàn)槠鋵?duì)GABA和Glu靶點(diǎn)有廣泛的作用,因此似乎能夠在大多數(shù)個(gè)體中調(diào)節(jié)Glu及GABA通量,且利魯唑具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和極低的不良反應(yīng)。有研究指出,利魯唑治療可增加ASD患者前額葉皮質(zhì)的抑制指數(shù),并增加了前額葉功能連接。值得注意的是,在對(duì)照組患者中,GABA含量的減少與Gln含量的增加有關(guān),而在ASD患者中,利魯唑增加了抑制指數(shù),但不改變Gln?？傊?利魯唑使ASD患者的平衡向GABA轉(zhuǎn)移,而對(duì)照組的平衡向Gln轉(zhuǎn)移。利魯唑通過抑制電壓依賴性鈉通道,減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放,促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取細(xì)胞外Glu而起作用[33]。JOSHI等[34]在一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)試驗(yàn)中使用美金剛(一種非選擇性的NMDA受體拮抗劑)治療ASD青少年的社會(huì)缺陷,在治療前和治療后進(jìn)行神經(jīng)影像、功能磁共振成像和共振波譜分析,以評(píng)估患有ASD的青少年和健康志愿者的功能性神經(jīng)元缺陷,在非語言準(zhǔn)確性量表的診斷分析和自我報(bào)告的執(zhí)行功能方面,非語言交流有顯著的改善,沒有引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。通常,高Glu水平對(duì)應(yīng)于大腦中的過度興奮性,這可能是由突觸中Glu水平升高和(或)其受體過度表達(dá)引起的。在一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究中,28名ASD 兒童接受了拉莫三嗪(一種調(diào)節(jié)葡萄糖釋放劑),接受治療的兒童在溝通和社會(huì)化的語言方面表現(xiàn)出改善[35]。NMDA受體拮抗劑似乎對(duì)高興奮性和攻擊行為有效。美金剛已經(jīng)被假設(shè)在潛在的調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)、阻斷Glu的過度效應(yīng)(可能包括神經(jīng)炎癥活動(dòng))和影響ASD的神經(jīng)膠質(zhì)活動(dòng)中發(fā)揮作用。在設(shè)計(jì)治療ASD核心癥狀的藥物開發(fā)計(jì)劃時(shí),必須考慮ASD是一種貫穿整個(gè)人類生命周期的神經(jīng)發(fā)育障礙,在此期間對(duì)特定治療的療效和反應(yīng)可能不同。因此,對(duì)ASD治療的初始批準(zhǔn)應(yīng)該包括兒童和年輕人。藥物開發(fā)可能需要在兒童和成人中進(jìn)行單獨(dú)的臨床試驗(yàn),以確保2組的有效性和安全性。

4 小結(jié)與展望

ASD是一種由遺傳、表觀遺傳和環(huán)境等多種因素引起的多因素神經(jīng)發(fā)育性疾病。然而,ASD的行為癥狀和發(fā)育階段的一致性提示了一個(gè)共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)上的病因。大量研究表明,谷氨酸能功能障礙可能參與ASD病理生理學(xué),因?yàn)镚lu直接參與腦發(fā)育和功能,以及腸道微生物群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向通信軸。目前,人們對(duì)ASD在成年后是如何發(fā)展的,或者主要癥狀是否持續(xù)或改變?nèi)匀恢跎?。同樣令人?dān)憂的是,靶向治療的有限可用性和(或)開發(fā)新藥物的有限成功。識(shí)別新的生物標(biāo)志物將大大有助于靶向和精確治療的發(fā)展,闡明谷氨酸能功能障礙對(duì)ASD癥狀的影響可能有助于確定新的藥理靶點(diǎn)。迄今為止,還沒有批準(zhǔn)谷氨酸能藥物治療ASD,盡管一些臨床試驗(yàn)處于早期階段,旨在評(píng)估已經(jīng)批準(zhǔn)用于ASD患者其他情況的谷氨酸能藥物。深入研究谷氨酸能系統(tǒng)的作用及其機(jī)制將有助于了解ASD的發(fā)病機(jī)制,為尋找ASD的診斷和治療方法提供理論基礎(chǔ),并提供潛在診療分子靶標(biāo)。