從目前我國臨床科研工作開展的現(xiàn)狀淺議如何開展負(fù)責(zé)任的臨床研究

陳勇川

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院,重慶 400038)

1 政策背景

2022年3月20日,中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳聯(lián)合印發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)科技倫理治理的意見》(下稱《意見》),《意見》中明確強(qiáng)調(diào)了科技倫理是開展科學(xué)研究、技術(shù)開發(fā)等科技活動(dòng)需要遵循的價(jià)值理念和行為規(guī)范,是促進(jìn)科技事業(yè)健康發(fā)展的重要保障。當(dāng)前,我國科技創(chuàng)新快速發(fā)展,面臨的科技倫理挑戰(zhàn)日益增多,但科技倫理治理仍存在體制機(jī)制不健全、制度不完善、領(lǐng)域發(fā)展不均衡等問題,已難以適應(yīng)科技創(chuàng)新發(fā)展的現(xiàn)實(shí)需要。為進(jìn)一步完善科技倫理體系,提升科技倫理治理能力,有效防控科技倫理風(fēng)險(xiǎn),不斷推動(dòng)科技向善、造福人類,實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng),特別就加強(qiáng)科技倫理治理提出此意見[1]。通覽整個(gè)文件,《意見》對(duì)科技倫理治理的意見可高度概括為8個(gè)字,即“科技向善,倫理先行”。在此大的政策背景下,國家各部委所屬機(jī)構(gòu)圍繞此《意見》紛紛行動(dòng)起來,根據(jù)各自的工作實(shí)踐分步驟地對(duì)《意見》中所涉及的問題進(jìn)行相關(guān)制度的設(shè)計(jì)和修訂。繼國家衛(wèi)生健康委員會(huì)于2022年發(fā)布的《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法(試行)》和《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于開展醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床研究規(guī)范管理試點(diǎn)工作的通知》以來,國內(nèi)已分2批在15個(gè)省、自治區(qū)、直轄市進(jìn)行了該管理辦法的試點(diǎn)工作。2023年2月17日,國家衛(wèi)生健康委員會(huì)、教育部、科學(xué)技術(shù)部、國家中醫(yī)藥管理局又聯(lián)合下發(fā)了《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[2],進(jìn)一步在更廣的范圍強(qiáng)調(diào)和要求在科學(xué)研究特別是在涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究工作中必須堅(jiān)持“人民至上、生命至上”的理念,切實(shí)保護(hù)人的生命和健康,維護(hù)人格尊嚴(yán),尊重和保護(hù)研究參與者的合法權(quán)益,促進(jìn)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究健康發(fā)展,進(jìn)一步規(guī)范涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作。

2 目前我國臨床研究工作的現(xiàn)狀

各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)在臨床診療工作中面對(duì)的是廣大患者,而一旦患者參與到由研究者發(fā)起的臨床研究中后,普通患者的身份將變?yōu)椤笆茉囌摺?該身份的轉(zhuǎn)變將帶來其接受“干預(yù)措施”的目的是“治病”還是獲得“科學(xué)知識(shí)”的不同,這其中蘊(yùn)含了重大的醫(yī)學(xué)研究倫理問題和臨床研究“范式”的規(guī)范化問題。這也是《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中的具體工作由國家衛(wèi)生健康委員會(huì)牽頭的重要原因。

由于眾所周知的原因,相對(duì)于注冊(cè)藥物臨床試驗(yàn)而言,由研究者發(fā)起的臨床研究整體上仍然存在諸多的問題,包括方案設(shè)計(jì)先天的不科學(xué)、不規(guī)范,實(shí)施過程無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,無規(guī)范的質(zhì)量控制,忽視患者的知情同意權(quán)等。究其原因,涉及科研立項(xiàng)把關(guān)時(shí)多關(guān)注其科學(xué)的前瞻性和臨床推廣意義而忽略了科學(xué)性審查的“實(shí)質(zhì)”審查要求,其后遺癥就可能面臨研究過程違規(guī)、遇到文章發(fā)表、報(bào)獎(jiǎng)、產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)面臨“補(bǔ)”手續(xù)的“尷尬”。這也從另外一個(gè)方面反映了當(dāng)前國內(nèi)各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)在臨床科研課題科學(xué)性和倫理審查工作中的“橡皮圖章”現(xiàn)象仍然比較普遍,其原因主要有以下兩個(gè)方面:一是科研課題的倫理審查在思想認(rèn)識(shí)上并沒有引起足夠的重視。這種倫理意識(shí)的缺乏存在于所有利益相關(guān)者之中,包括研究者、審查者,甚至是受試者自身。二是臨床研究的全流程監(jiān)管體系還未完全落地,導(dǎo)致實(shí)際工作中臨床研究項(xiàng)目從立項(xiàng)、科學(xué)性審查、倫理審查、實(shí)施、質(zhì)量控制、結(jié)題等具體操作環(huán)節(jié)層面上的管理仍是一片空白[3]。基于此,《意見》中明確提出了科技倫理治理要求的基本原則之一就是依法依規(guī)原則,即堅(jiān)持依法依規(guī)開展科技倫理治理工作,加快推進(jìn)科技倫理治理法律制度建設(shè)。這就要求廣大臨床研究者應(yīng)該牢固樹立起程序正義與過程規(guī)范的底線思維,合規(guī)合法地開展臨床研究。歸根結(jié)底,程序正義與過程規(guī)范本身也是科學(xué)精神的內(nèi)在要求。

3 規(guī)范開展臨床研究所面臨的實(shí)際困難

誠然,在臨床研究實(shí)踐中真正去踐行程序正義與過程規(guī)范的要求并不容易,合法合規(guī)開展臨床研究在實(shí)際操作層面將面對(duì)很多的困難,包括受試者知情同意問題、患者配合度、依從性和隨訪問題、如何取得臨床診療團(tuán)隊(duì)支持問題、有限經(jīng)費(fèi)條件下如何開展研究問題、多方利益沖突問題、人類遺傳資源管理問題等,都需要在新的制度管理框架下去逐步梳理、完善和實(shí)施。

以普遍認(rèn)為天然風(fēng)險(xiǎn)很小的以患者的各種生物樣本為研究對(duì)象的臨床研究為例,其中所貫穿的程序正義與過程規(guī)范的具體要求如下。首先,廣大患者在常規(guī)診療過程中所留下的生物樣本對(duì)嚴(yán)格的法律意義上而言,其所有權(quán)屬于患者而非醫(yī)療機(jī)構(gòu),若需要使用必須履行適當(dāng)?shù)某绦?研究設(shè)計(jì)不同,知情同意的要求亦不同。一般而言,針對(duì)回顧性研究可申請(qǐng)免除知情同意,研究者做出隱私保護(hù)的承諾;而對(duì)于前瞻性研究,原則上應(yīng)該經(jīng)患者書面知情同意后才能使用其生物樣本。我國《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》第十二條明確規(guī)定:采集我國人類遺傳資源,應(yīng)當(dāng)事先告知人類遺傳資源提供者采集目的、采集用途、對(duì)健康可能產(chǎn)生的影響、個(gè)人隱私保護(hù)措施及其享有的自愿參與和隨時(shí)無條件退出的權(quán)利,征得人類遺傳資源提供者書面同意[4]?！渡婕叭说纳镝t(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第三十九條明確規(guī)定了可以免除簽署知情同意書的條件:(1)利用可識(shí)別身份信息的人體材料或數(shù)據(jù)進(jìn)行研究,已無法找到該受試者,且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益的;(2)生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書,同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的[5]。由此可以看出,在今后的臨床研究中已經(jīng)不存在所謂的“利用檢驗(yàn)科常規(guī)檢驗(yàn)后廢棄的樣本做科研”的“模糊地帶”了,研究者們必須清醒地認(rèn)識(shí)到高質(zhì)量學(xué)術(shù)產(chǎn)出首先需要保證其研究所用樣本來源的合法性與合規(guī)性。

同樣,患者在醫(yī)療機(jī)構(gòu)留存的診療信息和數(shù)據(jù)也屬于人類遺傳資源,利用這些信息和數(shù)據(jù)仍然需要履行相應(yīng)的程序,保證研究所用信息和數(shù)據(jù)來源的合法性與合規(guī)性。特別是近幾年我國陸續(xù)出臺(tái)了《數(shù)據(jù)安全法》[6]、《個(gè)人信息保護(hù)法》[7],《民法典》[8]等法規(guī)中關(guān)于個(gè)人信息、隱私的保護(hù)條款均涉及了數(shù)據(jù)的權(quán)屬問題。部分地區(qū)如深圳,已經(jīng)率先出臺(tái)的《數(shù)據(jù)條例》和《上海市數(shù)據(jù)條例》中也有針對(duì)數(shù)據(jù)權(quán)屬的條款。這無疑對(duì)今后如何合規(guī)使用患者醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)研究提出了更高的要求。

近幾年真實(shí)世界研究中同樣存在很多實(shí)施操作層面的倫理難題,以知情同意為例,真實(shí)世界的“知情同意”并不容易。舉例:利用肺癌患者的診療信息(包括或不包括生物樣本)進(jìn)行“病因”“診斷”等目的的研究。對(duì)于肺癌患者,考慮腫瘤疾病的特殊性,為了不影響患者的正常診療及盡可能照顧到患者和家屬的情緒,決定是否納入研究及取得他們知情同意的方式方法尤為重要。首先,應(yīng)通過查看病歷嘗試聯(lián)系家屬,不能聯(lián)系的直接放棄。聯(lián)系上家屬后詢問患者的知情情況,有患者對(duì)自己病情不知情或情緒不穩(wěn)定的應(yīng)該放棄。家屬表示患者對(duì)自己病情知情并有可能參與研究的,聯(lián)系患者告知研究內(nèi)容等信息,放棄不同意參加研究的患者。同意參加的患者納入研究,并與患者約定好時(shí)間、地點(diǎn),攜知情同意書現(xiàn)場充分告知患者本研究的意義、風(fēng)險(xiǎn)等內(nèi)容,并讓其簽署知情同意書。有已經(jīng)離院且短期內(nèi)不會(huì)來院等客觀情況無法親自簽署知情同意書的,可以以電話的方式取得受試者知情同意并將通話錄音以音頻文件形式留存。從此過程中可以看出,真實(shí)世界研究絕不等同于常規(guī)診療工作,其中涉及了大量超出常規(guī)診療工作范疇的倫理風(fēng)險(xiǎn)和程序正義的要求。

4 如何開展負(fù)責(zé)任的臨床研究

1979年發(fā)布的“貝爾蒙特報(bào)告:保護(hù)人體研究對(duì)象的倫理學(xué)原則和指南”首次提出了醫(yī)學(xué)研究倫理審查的基本原則,即尊重(respect)、不傷害/有益(non-maleficnece/beneficence)、公正(justice)[9],其核心要義在中華源遠(yuǎn)流長的文化中也可以找到其相應(yīng)的文化印跡,如尊重:“仁者,必敬人”(荀子);“天地之性,人為貴”《孝經(jīng)·圣治》;“唯人,萬物之靈”《尚書·泰誓》。不傷害/有益:“無傷,仁術(shù)也”(孟子);“己所勿欲,勿施于人”(孔子)。公正:“大道之行也,天下為公”《禮記·禮運(yùn)》;“九宮之格,公居其中”《谷梁傳·宣公十五年》等。但在現(xiàn)實(shí)臨床科研工作中廣大科技工作者真正將此基本原則“內(nèi)化于心”還有漫長的路要走。為此,《意見》中明確指出,科技人員要主動(dòng)學(xué)習(xí)科技倫理知識(shí),增強(qiáng)科技倫理意識(shí),自覺踐行科技倫理原則,堅(jiān)守科技倫理底線,發(fā)現(xiàn)違背科技倫理要求的行為要主動(dòng)報(bào)告,堅(jiān)決抵制?？萍柬?xiàng)目(課題)負(fù)責(zé)人要嚴(yán)格按照科技倫理審查批準(zhǔn)的范圍開展研究,加強(qiáng)對(duì)團(tuán)隊(duì)成員和項(xiàng)目(課題)研究實(shí)施全過程的倫理管理,發(fā)布、傳播和應(yīng)用涉及科技倫理敏感問題的研究成果應(yīng)當(dāng)遵守有關(guān)規(guī)定、嚴(yán)謹(jǐn)審慎。這就為那些為了研究而研究、為了論文而研究,實(shí)施過程中毫無倫理底線的行為敲響了警鐘。同時(shí),這又給廣大臨床研究科研人員提出了需要思考的另一個(gè)問題,即如何負(fù)責(zé)任地開展臨床研究和如何踐行“以患者為中心”的臨床研究。

臨床研究的目的是獲得“知識(shí)”而非給患者提供直接的“治療”,但研究的最終目標(biāo)仍然是希望獲得新的治療手段和方法,因此臨床研究的“初心”必然繞不開“以患者為中心”的使命。現(xiàn)實(shí)中,限于目前我國對(duì)醫(yī)務(wù)人員的職稱考評(píng)制度的不完善、臨床研究科研經(jīng)費(fèi)投入不足、國家醫(yī)療保障政策的特殊性、地區(qū)之間經(jīng)濟(jì)、文化背景的差異等客觀因素的制約,研究者發(fā)起的臨床研究項(xiàng)目對(duì)于參與研究的患者(綜合考慮患者所投入的時(shí)間成本、物質(zhì)成本、機(jī)會(huì)成本)在多數(shù)情況下并無多大的治療益處,導(dǎo)致存在相當(dāng)數(shù)量的“冗余的”,甚至對(duì)患者“有害”的臨床研究大行其道,且這種情況可能還將延續(xù)相當(dāng)長的時(shí)間。從這一點(diǎn)上看,我們無法回避的一個(gè)嚴(yán)肅的倫理悖論是:創(chuàng)新生物醫(yī)學(xué)研究需要時(shí)間來驗(yàn)證新的治療手段和方法,而“生命”等待的時(shí)間往往過于短暫(特別是針對(duì)終末期無藥可治的患者群體),從某種程度而言,本質(zhì)上受試者確實(shí)是“小白鼠”。因此,必須強(qiáng)調(diào)的是,如何盡可能保證研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性,調(diào)整好同情治療與臨床研究的關(guān)系,增加研究“能夠”獲得有價(jià)值的結(jié)果應(yīng)該是倫理和科學(xué)共同追求的方向。對(duì)于管理者而言,把關(guān)好無科學(xué)價(jià)值的文章“泛濫”也是一種崇高的倫理擔(dān)當(dāng)。這一點(diǎn)恰是《意見》中“科技向善”在臨床研究實(shí)踐中的本意所在。

同時(shí),在臨床研究實(shí)施過程中,如何厘清方案設(shè)計(jì)與方案實(shí)施的關(guān)系也是未來臨床研究工作中需要關(guān)注的問題。方案設(shè)計(jì)是寫出來的過程,方案實(shí)施是嚴(yán)格照著方案做的過程,這涉及知行合一、言行一致的科學(xué)精神,也是開展負(fù)責(zé)臨床研究的應(yīng)有之義。

“隱形的”利益沖突在未來負(fù)責(zé)任的臨床研究中也將面臨巨大的挑戰(zhàn),這其中包括雙重角色之間的沖突,即研究者基于科學(xué)的興趣可能忽略對(duì)臨床診療常規(guī)中受試者所面臨風(fēng)險(xiǎn)的處理(如為了盡可能全面地獲得數(shù)據(jù)而有意延誤嚴(yán)重不良反應(yīng)的治療和處理)。主要研究者、試驗(yàn)報(bào)告作者的個(gè)人名聲與抱負(fù),甚至對(duì)知識(shí)的渴望,也可能是利益沖突的來源。另外,還包括研究機(jī)構(gòu)潛在的利益沖突,如機(jī)構(gòu)擁有研究相關(guān)所有權(quán)、名譽(yù)權(quán)時(shí)如何評(píng)估和平衡受試者的風(fēng)險(xiǎn)與受益均面臨挑戰(zhàn)。不可回避的現(xiàn)實(shí)是,在創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)的大背景下,面對(duì)巨大的商業(yè)誘惑,研究者的科研熱情、終末期患者的期盼、突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間無形中的壓力都可能增加受試者即將面臨的“研究風(fēng)險(xiǎn)”,如何把握好臨床研究的科學(xué)意義與研究風(fēng)險(xiǎn)的分寸是考驗(yàn)“醫(yī)學(xué)的溫度,醫(yī)者仁心”臨床研究初心的“試金石”。

5 結(jié) 語

科技倫理是開展生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究須嚴(yán)格遵循的價(jià)值理念和行為規(guī)范,是促進(jìn)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究健康發(fā)展的重要保障。進(jìn)一步健全完善涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查監(jiān)督管理體系建設(shè),有效防控科技倫理風(fēng)險(xiǎn),推動(dòng)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究更多、更好地造福人民群眾健康,符合黨的二十大關(guān)于守正創(chuàng)新、主動(dòng)防范化解風(fēng)險(xiǎn)、提高國家治理體系和治理能力現(xiàn)代化水平、提升國家創(chuàng)新體系整體效能的要求,與黨中央、國務(wù)院的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略、健康中國戰(zhàn)略和科教興國戰(zhàn)略要求高度一致。近年來,我國強(qiáng)化科技創(chuàng)新,推動(dòng)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域快速發(fā)展,寄希望能取得重大創(chuàng)新突破,更有必要建立全行業(yè)、全鏈條的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究全流程、全要素的規(guī)范體系。在此過程中,嚴(yán)格遵循法律法規(guī)及相關(guān)政策規(guī)定,嚴(yán)格貫徹“人民至上、生命至上”原則,強(qiáng)化對(duì)涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的研究參與者的保護(hù)與倫理監(jiān)管,建立健全醫(yī)學(xué)科技倫理審查制度規(guī)范,提高倫理審查質(zhì)量和效率,促進(jìn)生物醫(yī)藥和大健康產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新動(dòng)力和創(chuàng)新效率,貫徹“以人為本”和“科技向善”的基本倫理理念,才能更有利于保障患者等脆弱人群的權(quán)益,守護(hù)生命安全,維護(hù)社會(huì)穩(wěn)定。同時(shí),《意見》實(shí)施符合國家科技治理和衛(wèi)生健康高質(zhì)量發(fā)展要求,有利于加強(qiáng)醫(yī)學(xué)科技的國際交流,對(duì)提升我國負(fù)責(zé)任開展研究的國際形象具有正面影響。我們有理由相信,廣大科技工作者在臨床科研工作中認(rèn)真踐行“科技向善,倫理先行”的理念,在各方的共同重視和努力下,我國創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)的臨床研究將逐步規(guī)范,臨床科研的質(zhì)量也必將逐步提高。