胱抑素C、糖化血紅蛋白及其交互作用與孕婦妊娠期糖尿病的關(guān)系

朱 珠,耿 晨,趙雪飄

(宿遷市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,江蘇 宿遷 223800)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期間常見的內(nèi)分泌疾病[1-2]。隨著全球肥胖發(fā)病率達(dá)到流行水平,GDM患者人數(shù)不斷增加[3]。研究表明,產(chǎn)婦高血糖可增加早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、大于胎齡兒、新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)入住的風(fēng)險增高[4]。與GDM相關(guān)的產(chǎn)科風(fēng)險,如妊娠期高血壓、巨大兒、先天性畸形和新生兒低血糖,已在大量研究中被證實(shí)[5-7]。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)可以評價糖尿病患者血糖控制情況[8]。胱抑素C(cystatin C,Cys-C)是半胱氨酸蛋白酶的抑制劑,可維持機(jī)體代謝,其在血清中代謝穩(wěn)定,當(dāng)其表達(dá)異常時,會導(dǎo)致腎病、炎癥及心血管疾病等多種疾病的發(fā)生[9]。本研究旨在探討Cys-C與HbA1c在GDM患者發(fā)病中的作用及其交互作用,為治療GDM提供理論參考,為提高GDM患者母嬰健康提供重要價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2022年6月宿遷市第一人民醫(yī)院收治待產(chǎn)的120例GDM產(chǎn)婦作為GDM組。納入標(biāo)準(zhǔn)①符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn):孕婦孕24～28周進(jìn)行2h口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)篩查,空腹口服葡萄糖1、2h后血糖值在于臨界值(空腹:5.1mmol/L;1h:10mmol/L;2h:8.5mmol/L)即診斷[10];②在醫(yī)院建立圍產(chǎn)保健手冊;③臨床資料完整者;④自然受孕;⑤單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心肝腎等功能異常者;②急性感染者;③妊娠前有糖尿病的患者,合并妊娠并發(fā)癥嚴(yán)重者,在妊娠前有嚴(yán)重內(nèi)、外科疾病者;④胰腺炎后性糖尿病;⑤合并異位妊娠、子宮畸形者。另選取同期的健康孕婦120例作為對照組。

1.2 研究方法

收集患者一般資料,包括年齡、體重、孕期身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)等。采集患者空腹靜脈血3mL,送至實(shí)驗(yàn)室檢測,高效液相色譜法測定HbA1c,電化學(xué)發(fā)光法測定血總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、肌酐(Scr)、Cys-C,使用氧化酶法檢測尿酸(uric acid,UA)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

影響因素分析采用非條件Logistic回歸模型,并計算交互作用的相關(guān)指標(biāo)。交互作用相關(guān)指標(biāo):以O(shè)R(EF)、OR(E)及OR(F)表示E和F兩因素、E因素及F因素的比值比。OR(EF)=OR(E)+OR(F)-1說明E、F無交互作用;OR(EF)>OR(E)+OR(F)-1說明E、F存在協(xié)同作用;OR(EF)1提示二者存在正交互作用,結(jié)果=1提示二者無交互作用,結(jié)果<1提示二者存在負(fù)交互作用。交互效應(yīng)超額相對危險度(RERI):表示交互作用的效應(yīng)量,絕對值越大表示交互作用越強(qiáng);計算公式:RERI(EF)=OR(EF)-OR(E)-OR(F)+1。歸因比計算公式:AP(EF)%=RERI(EF)/OR(EF)×100%,計算所得值越大表示兩因素的交互作用越強(qiáng)[11]。純因子間歸因交互效應(yīng)百分率計算公式:AP*(EF)%=RERI(EF)/[OR(EF)-1]×100%,值越大則交互作用越強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

GDM組與對照組孕婦在年齡、孕前BMI、HDL-C、TG、HbA1c及Cys-C方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其他資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 GDM影響因素的多因素分析

以孕婦是否發(fā)生GDM為因變量,共納入21個自變量。采用LASSO對自變量進(jìn)行降維處理,避免了模型過度擬合。采用10折交叉驗(yàn)證識別模型的最優(yōu)懲罰系數(shù)λ,λ值持續(xù)增大到1個標(biāo)準(zhǔn)誤差時,λ值為模型最優(yōu)值,共篩選出6個預(yù)測因子,分別是年齡、孕前BMI、HDL-C、TG、HbA1c及Cys-C,見圖1。

注:A.臨床資料的系數(shù)曲線;B.最優(yōu)臨床特征篩選。圖1 21個預(yù)測變量的LASSO回歸分析結(jié)果Fig.1 LASSO regression analysis results for 21 predictor variables

以孕婦是否發(fā)生GDM為因變量(否=0,是=1),將上述6個預(yù)測因子作為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明,年齡、孕前BMI、HDL-C、TG、HbA1c及Cys-C均是孕婦并發(fā)GDM的獨(dú)立影響因素(P<0.05),見表2。

表2 孕婦并發(fā)GDM的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of GDM in pregnant women

2.3 HbA1c、Cys-C水平與GDM的交互作用定性分析

單因素分析顯示,高HbA1c、高Cys-C及二者同時存在時發(fā)生GDM的OR值分別為1.893、2.574、6.593。OR(EF)>OR(E)+OR(F)-1,說明高HbA1c和高Cys-C具有交互作用。多因素分析顯示,高HbA1c、高Cys-C及二者同時存在時發(fā)生GDM的OR值分別為1.573、1.824、5.613。OR(EF)>OR(E)+OR(F)-1,說明高HbA1c和高Cys-C具有交互作用,見表3。

表3 HbA1c及Cys-C與GDM的交互作用定性分析Table 3 Qualitative analysis of interaction of HbA1c and Cys-C with GDM

2.4 HbA1c、Cys-C水平與GDM的交互作用定量分析

單因素分析顯示,高HbA1c與高Cys-C同時存在的效應(yīng)為兩因素單獨(dú)存在時效應(yīng)之和的2.27倍,由兩者的交互作用引起的歸因交互作用為3.13,在二者同時存在時并發(fā)GDM的風(fēng)險中,有43.41%是二者的交互作用引起的,在僅因?yàn)槎咚鶎?dǎo)致的GDM風(fēng)險中,有55.89%是由于兩者的交互作用引起的。多因素分析顯示,高HbA1c與高Cys-C同時存在的效應(yīng)為兩因素單獨(dú)存在效應(yīng)之和的3.30倍,由二者的交互作用引起的歸因交互作用為3.22,在高HbA1c與高Cys-C同時存在時并發(fā)GDM的風(fēng)險中,有57.30%是由于二者的交互作用引起,在僅因?yàn)楦逪bA1c與高Cys-C所導(dǎo)致的GDM患病風(fēng)險中,有69.72%是由于二者的交互作用引起的,見表4。

表4 HbA1c及Cys-C與GDM的交互作用定量分析Table 4 Quantitative analysis of interaction of HbA1c and Cys-C with GDM

2.5 ROC曲線比較各項指標(biāo)及交互作用對GDM的診斷價值

采用ROC曲線評價HbA1c、Cys-C及二者交互作用對孕婦并發(fā)GDM的診斷價值,結(jié)果如表5所示,HbA1c、Cys-C及二者交互作用聯(lián)合診斷的ROC曲線下面積分別為0.747(95%CI:0.713～0.781)、0.822(95%CI:0.783～0.867)和0.867(95%CI:0.825～0.909),P<0.05,見圖2。高HbA1c和高Cys-C協(xié)同交互作用診斷GDM的效能優(yōu)于單獨(dú)診斷。

圖2 各項指標(biāo)及其交互作用對GDM診斷價值的ROC曲線Fig.2 ROC curves for the diagnostic value of various indicators and interactions for GDM

表5 ROC曲線分析各項指標(biāo)及交互作用對GDM的診斷價值Table 5 Diagnostic value of ROC curve analysis of indexes and interactions for GDM

3 討論

3.1 GDM引起母嬰不良結(jié)局

GDM是導(dǎo)致母嬰不良結(jié)局的原因之一,我國發(fā)病率在3.5%左右,臨床特征以孕婦肥胖、血糖大幅升高為主[12]。研究表明,GDM患者妊娠過程中胰高血糖素、垂體激素等分泌增多[13],進(jìn)而降低胰島素敏感性,導(dǎo)致機(jī)體血糖水平升高[14]。因此,GDM的發(fā)生不僅會引起孕婦機(jī)體代謝紊亂,增大難產(chǎn)風(fēng)險,還會影響胎兒的正常發(fā)育,造成巨大兒、早產(chǎn)兒等不良結(jié)局[15]。故此,探討導(dǎo)致GDM發(fā)病的相關(guān)因素,對于臨床上預(yù)防GDM至關(guān)重要。

3.2 HbA1c與GDM的關(guān)系

血糖與血紅蛋白結(jié)合即為HbA1c,其可反映患者短期的血糖水平,并可彌補(bǔ)單次血糖監(jiān)測的不足[16],研究表明,孕婦的高血糖狀態(tài)可能是GDM的誘因之一,在孕早期對血糖進(jìn)行控制可有效預(yù)防GDM[17]。本研究中,與健康孕婦相比,GDM孕婦血清HbA1c明顯增加,分析可能是孕婦持續(xù)的高血糖狀態(tài)促使葡萄糖轉(zhuǎn)化為非糖物質(zhì),同時阻止脂肪分解并促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,加速絨毛膜對血糖和氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn),最終導(dǎo)致GDM的發(fā)生[18]。此外,脂代謝異?？赡軙又谿DM病情程度,GDM孕婦通常伴有HDL-C水平降低,TC、TG及LDL-C水平升高[19]。本研究中,HDL-C是孕婦并發(fā)GDM的獨(dú)立保護(hù)因素,推測可能是HDL-C對逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇起促進(jìn)作用,促進(jìn)TG代謝,維持血糖水平[20]。GDM患者因血糖水平過高導(dǎo)致血流動力學(xué)異常,引起高血壓,引起腎小球壓力升高,導(dǎo)致腎小球呈現(xiàn)高濾過狀態(tài)。高濾過會使腎小球基底膜厚度增加,腎小球內(nèi)系膜顯著變寬,進(jìn)而損傷腎臟結(jié)構(gòu)。因此,與正常孕婦相比,GDM患者腎功能更低[21]。Cys-C能夠自由通過腎小球?yàn)V過膜,經(jīng)過濾和近端小管代謝后釋放至血流中,是反映機(jī)體濾過功能的重要指標(biāo),Cys-C在新陳代謝中對內(nèi)源性細(xì)胞起保護(hù)作用,可抑制細(xì)胞死亡和其他組織的損害,通過抑制腦損傷分泌的半胱氨酸蛋白酶活性達(dá)到保護(hù)機(jī)體的作用。當(dāng)Cys-C正常平衡被破壞時,導(dǎo)致患者病情惡化。本研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn),孕前BMI、HDL-C、TG、HbA1c及Cys-C均是孕婦并發(fā)GDM的獨(dú)立影響因素,高BMI的孕婦,體內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)量、大小均高于正常人,進(jìn)而刺激體內(nèi)炎癥因子,發(fā)生炎癥反應(yīng),刺激血管內(nèi)表皮細(xì)胞,使孕婦血壓和血糖升高,最終導(dǎo)致GDM的發(fā)生[22]。

3.3 HbA1c、Cys-C及其交互作用

在分析GDM發(fā)病風(fēng)險的基礎(chǔ)上,我們采用更具有公共衛(wèi)生學(xué)意義的相加模型探討高HbA1c、高Cys-C對GDM的交互作用。且交互分析結(jié)果顯示,高HbA1c、高Cys-C對孕婦并發(fā)GDM具有協(xié)同效應(yīng),存在正交互作用,其中兩個因素同時存在時GDM患病風(fēng)險均高于單獨(dú)存在時的患病風(fēng)險。ROC曲線分析結(jié)果表明,高HbA1c和高Cys-C的協(xié)同交互作用對GDM的診斷效能優(yōu)于二者單獨(dú)診斷。為了有效預(yù)防GDM發(fā)病的風(fēng)險,保證母嬰健康,降低GDM的發(fā)生率,在妊娠期間,需要對妊娠前BMI、HDL-C、TG、HbA1c及Cys-C等因素及早進(jìn)行診斷排查,適當(dāng)?shù)卦黾赢a(chǎn)檢次數(shù),以免患者的病情惡化。

綜上所述,HbA1c、Cys-C均是孕婦并發(fā)GDM的獨(dú)立影響因素,并且二者在GDM發(fā)病風(fēng)險中存在協(xié)同作用。因此,提倡孕婦合理飲食、加強(qiáng)鍛煉、關(guān)注血脂和血糖管理,以降低GDM的發(fā)生率。但本研究存在一定的局限性,還需通過進(jìn)一步的前瞻性研究明確高HbA1c和高Cys-C影響GDM發(fā)病的機(jī)制,從而為臨床診斷、治療提供理論依據(jù)。