更昔洛韋與阿奇霉素聯(lián)合治療EB病毒合并肺炎支原體感染的療效分析

胡桂鳳,高愛梅

復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院藥劑科,上海 200240

EB病毒(EBV)合并肺炎支原體(MP)感染在臨床較為普遍,多見于兒童,臨床表現(xiàn)多樣化,比單純支原體感染導(dǎo)致的肺部與肺外損傷嚴(yán)重,兩種病原體影響患者的免疫系統(tǒng),并且可累及全身多個(gè)系統(tǒng),對(duì)患者的危害較大,若治療不及時(shí)病死率較高[1-2]。臨床上一般多使用抗菌藥物及抗病毒類藥物進(jìn)行治療,更昔洛韋是治療EBV感染的常用藥物,療效明顯[3]。阿奇霉素是臨床上常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物,對(duì)多種病原體誘發(fā)的呼吸道疾病有較好的療效[4]。目前,臨床上常采用更昔洛韋治療EBV感染患兒,能有效緩解患兒的臨床癥狀,但相關(guān)研究表明,與單純支原體感染比較,EBV合并MP感染對(duì)患兒機(jī)體造成的損傷程度更大,使臨床治療難度加大,對(duì)其單獨(dú)應(yīng)用阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物療效較差[5],因此,需與其他藥物聯(lián)合使用提高臨床療效。目前,關(guān)于更昔洛韋、阿奇霉素聯(lián)合使用在EBV合并MP感染治療的研究鮮有報(bào)道,鑒于此,本研究擬比較更昔洛韋分別與紅霉素、阿奇霉素聯(lián)合治療對(duì)EBV合并MP感染患者的臨床療效,旨在進(jìn)一步完善EBV合并MP感染的治療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2022年8月本院收治的80例EBV合并MP感染患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡3～16歲;(2)臨床確診為EBV合并MP感染,滿足相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],抗MP-IgM陽性,抗EBV衣殼蛋白的IgM(EBV-CA-IgM)及IgG陽性、抗EBV抗原的IgG(EBV-NA-IgG)陰性或抗EBV-CA-IgM陰性,但I(xiàn)gG陽性,并且是低親和力抗體;(3)患兒能堅(jiān)持用藥;(4)病程小于1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他病毒感染;(2)嚴(yán)重心、腎、腦功能障礙;(3)繼發(fā)嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)障礙;(4)入組前半個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過抗菌藥物或其他抗病毒治療;(5)藥物過敏者;(6)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(40例)和對(duì)照組(40例)。觀察組女16例,男24例;年齡3～16歲,平均(6.08±2.46)歲;病程2～10 d,平均(4.38±2.10)d;EBV陽性37例,抗EBV-NA-IgG陽性3例,抗EBV-CA-IgM陽性35例。對(duì)照組女18例,男22例;年齡3～15歲,平均(6.15±2.23)歲;病程2～10 d,平均(4.47±2.29)d;EBV陽性33例,抗EBV-CA-IgM陽性37例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對(duì)象家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2治療方法 兩組均給予常規(guī)治療,包括止咳、祛痰、平喘等對(duì)癥治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予更昔洛韋注射液5 mg/kg靜脈注射(2次/天)+紅霉素10 mg/kg靜脈注射(1次/天)。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予更昔洛韋注射液5 mg/kg靜脈注射(2次/天)+阿奇霉素10 mg/kg靜脈注射(1次/天)。連續(xù)治療7 d為1個(gè)療程,兩組均治療2個(gè)療程,其中痊愈患兒在痊愈后停止治療。

1.3觀察指標(biāo) (1)記錄兩組治療過程中住院時(shí)間、退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間;(2)分別在入院后第1天及出院前采集所有患兒空腹靜脈血3 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)-8、C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,ELISA試劑盒購(gòu)自武漢博士德公司,具體操作按照試劑盒說明書進(jìn)行;(3)觀察并比較兩組治療后EBV-DNA、抗EBV-NA-IgG及抗EBV-CA-IgM陰性表達(dá)情況,采用EB病毒核酸檢測(cè)試劑盒(PCR-熒光探針法)檢測(cè),檢測(cè)儀器為TIANLONG TL988,選擇FAM通道檢測(cè)EBV-DNA,EBV-DNA試劑盒購(gòu)自湖南圣湘生物科技有限公司,抗EBV-NA-IgG及抗EBV-CA-IgM診斷試劑盒購(gòu)自歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份有限公司;(4)記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)痊愈:相關(guān)臨床癥狀與體征完全消失,其血常規(guī)檢查恢復(fù)正常,沒有其他并發(fā)癥發(fā)生;(2)顯效:相關(guān)臨床癥狀與體征、血常規(guī)檢查均明顯改善,沒有其他并發(fā)癥發(fā)生;(3)有效:相關(guān)臨床癥狀與體征減輕,其血常規(guī)檢查改善,沒有其他并發(fā)癥發(fā)生;(4)無效:相關(guān)臨床癥狀與體征、血常規(guī)檢查沒有改善甚至是加重,繼發(fā)并發(fā)癥?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù)+痊愈例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為95.00%,明顯高于對(duì)照組的77.50%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組臨床癥狀改善時(shí)間比較 觀察組住院時(shí)間、退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善時(shí)間比較

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療后血清IL-8、IL-6、CRP、TNF-α水平均明顯低于治療前,且觀察組明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4兩組治療后病毒陰性表達(dá)情況比較 觀察組治療后EBV-DNA、抗EBV-CA-IgM陰性比例均明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療后病毒陰性表達(dá)情況比較[n(%)]

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組發(fā)生腹痛腹瀉1例,惡心嘔吐1例;對(duì)照組發(fā)生肝功能異常1例,腹痛腹瀉3例,惡心嘔吐4例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%,明顯低于對(duì)照組的20.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.114,P=0.043)。

3 討 論

MP是兒童肺炎和其他呼吸道感染的重要病原體,近年來MP感染發(fā)病率明顯上升,臨床表現(xiàn)除常見的咳嗽、喘息、發(fā)熱外,還會(huì)引起皮膚、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害[7-8]。EB病毒無癥狀感染多見于嬰幼兒,其病情嚴(yán)重程度不一,但大多數(shù)會(huì)導(dǎo)致多個(gè)器官功能障礙,嚴(yán)重影響患兒的身體健康,已引起臨床普遍關(guān)注[9]。本研究結(jié)果顯示,觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組,提示更昔洛韋與阿奇霉素聯(lián)合治療比更昔洛韋聯(lián)合紅霉素治療更有助于患兒康復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn),觀察組退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組,進(jìn)一步說明觀察組兩種藥物聯(lián)合使用有助于加快患兒的康復(fù)進(jìn)程,可在用藥短時(shí)間內(nèi)解除患兒的癥狀。主要原因在于更昔洛韋是核苷類的廣譜抗DNA病毒藥物,主要用于預(yù)防和治療免疫功能缺陷患者的巨細(xì)胞病毒感染,是當(dāng)前臨床上治療EBV感染的特效藥物,其主要作用機(jī)制在于進(jìn)入宿主細(xì)胞后,由敏感病毒所誘導(dǎo)的細(xì)胞激酶磷酸化轉(zhuǎn)化成更昔洛韋三磷酸,其在病毒感染細(xì)胞內(nèi)的水平可達(dá)到非感染細(xì)胞的100倍左右,并通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA聚合酶及直接滲入病毒DNA的方式來抑制病毒復(fù)制,并且不產(chǎn)生耐藥性。有研究已證實(shí),更昔洛韋能改善病毒感染導(dǎo)致的多種臨床癥狀,促進(jìn)患兒身體康復(fù)[10-11]。此外,阿奇霉素對(duì)多種致病菌均有明顯的抑制作用,其功效主要與可結(jié)合50s核糖體亞單位、抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽等有關(guān),即通過阻礙致病菌的蛋白質(zhì)合成來緩解臨床癥狀。更昔洛韋與阿奇霉素聯(lián)合使用可進(jìn)一步改善并促進(jìn)EBV合并MP感染患兒康復(fù)。目前,臨床對(duì)于EBV合并MP感染的發(fā)病機(jī)制還不十分清楚,且兒童作為特殊群體,限制了一些抗菌藥物的應(yīng)用[12]。

觀察組治療后血清IL-8、IL-6、CRP、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組,提示更昔洛韋聯(lián)合阿奇霉素使用能有效調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng),與成亞渝等[13]、周利華等[14]研究結(jié)果具有一致性。這是因?yàn)榇蟓h(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物與細(xì)菌核糖體形成可逆性結(jié)合后,能阻斷tRNA的傳遞,遏制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,進(jìn)而起到較強(qiáng)的殺菌效果。阿奇霉素還具有較高組織滲透性及組織中藥物利用度,可經(jīng)血液循環(huán)滲透到各組織器官單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中,存積在溶酶體中并被傳到感染部位,其耐胃酸性好,作用時(shí)間長(zhǎng),可以有效抑制炎癥因子分泌,保護(hù)患兒氣道,并且對(duì)肝臟無不良反應(yīng)[15]。本研究結(jié)果顯示,觀察組EBV-DNA與抗EBV-CA-IgM陰性比例均明顯高于對(duì)照組,提示更昔洛韋與阿奇霉素聯(lián)合使用可有效促進(jìn)EBV清除,加快疾病痊愈,其原因在于口服藥物后會(huì)出現(xiàn)“首過效應(yīng)”,即藥物經(jīng)過胃腸道吸收后會(huì)部分清除口服藥物劑量,導(dǎo)致進(jìn)入血液中的血藥濃度偏低,藥效大打折扣;而靜脈注射多用于病情和感染較重的患兒,是直接使藥物進(jìn)入靜脈進(jìn)行血液循環(huán),起效更快。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,提示更昔洛韋加阿奇霉素靜脈注射可明顯提高其療效,主要原因在于阿奇霉素與紅霉素比較,對(duì)患兒肝腎及腸道功能影響較小,因此,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

綜上所述,更昔洛韋與阿奇霉素聯(lián)合治療EBV合并MP感染的臨床療效明顯,患兒癥狀消退快,其免疫炎癥反應(yīng)改善明顯,并且能降低EBV-DNA水平,促使EBV轉(zhuǎn)化,不良反應(yīng)發(fā)生率較低,值得臨床推廣應(yīng)用。本研究的局限性在于收治的樣本量較小,且未對(duì)患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,因此,后續(xù)可進(jìn)行大樣本的前瞻性多中心研究,進(jìn)一步驗(yàn)證更昔洛韋聯(lián)合阿奇霉素治療EBV合并MP感染的臨床療效。