復(fù)方苦參注射液聯(lián)合新輔助化療對(duì)乳腺癌患者免疫功能的影響*

吳海濱 馬志強(qiáng) 湛喜梅 李 帥 苗雅云 張冠男 王文勝

乳腺癌病死率高,男性少見[1]。針對(duì)乳腺癌的臨床治療以外科手術(shù)、化療、放療等為主[2,3]。其中,新輔助化療指在外科手術(shù)實(shí)施前、放療實(shí)施前進(jìn)行系統(tǒng)性化療,可有效殺滅癌細(xì)胞,提高外科手術(shù)切除率,預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,使患者臨床獲益、生存期延長[4]。但是,新輔助化療實(shí)施過程中不良反應(yīng)發(fā)生率高,部分患者較難耐受。中醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí)由來已久,中醫(yī)藥輔助乳腺癌臨床治療,可抑制癌細(xì)胞生長,還能緩解外科手術(shù)/放療/化療所致毒副作用。因此,現(xiàn)階段針對(duì)乳腺癌的臨床治療已朝向多學(xué)科綜合治療的方向發(fā)展,推薦與中醫(yī)藥有機(jī)配合[5]。復(fù)方苦參注射液(Compound kushen injection,CKI)由苦參(君藥)、白土苓(臣藥)2味中藥提取而制,能清熱解毒、行滯止痛等[6]?？鄥A的抗炎、抗癌等多重作用已得到現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[7]。本研究主要分析對(duì)乳腺癌進(jìn)行CKI聯(lián)合新輔助化療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年4月—2022年4月醫(yī)院收治的乳腺癌患者96例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組,對(duì)比對(duì)照組(48例)與研究組(48例)的一般資料,P>0.05。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組患者一般資料比較 (例,

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①確診乳腺癌;②能正常溝通;③TNM分期處于Ⅱ～Ⅲ期;④預(yù)期生存期>6個(gè)月;⑤知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①神經(jīng)系統(tǒng)障礙;②腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③視、聽、語言障礙;④罹患其他惡性腫瘤;⑤肝、腎等重要臟器功能障礙;⑥對(duì)CKI、新輔助化療存在治療禁忌。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組新輔助化療:環(huán)磷酰胺(生產(chǎn)商:江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司,規(guī)格:0.5 g,批號(hào):20210109)靜脈注射,600 mg/m2+表柔比星(生產(chǎn)商:輝瑞制藥(無錫)有限公司,規(guī)格:10 mg,批號(hào):20210317)靜脈注射,75 mg/m2+多西他賽(生產(chǎn)商:齊魯制藥有限公司,規(guī)格:0.5 ml∶20 mg,批號(hào):20210214)經(jīng)脈注射,75 mg/m2,以21 d為1個(gè)周期,連續(xù)完成4個(gè)周期。

1.3.2 研究組CKI(生產(chǎn)商:山西振東制藥股份有限公司,規(guī)格:2 ml)聯(lián)合新輔助化療(同對(duì)照組)。CKI 20 ml+生理鹽水250 ml,靜脈注射,1次/d,以21 d為1個(gè)周期,連續(xù)完成4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 近期療效完全緩解(Complete remission,CR)為患者全部病灶消失且維持至少4周、部分緩解(Partial remission,PR)為患者基線病灶最大徑總和縮小>30%且維持至少4周、疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)為介于PR與PD之間、疾病進(jìn)展(Progressive disease,PD)為患者基線病灶最大徑總和增加>20%,或已有新的病灶出現(xiàn)?？陀^緩解率(Objective response rate,ORR)=CR+PR,疾病控制率(Disease control rate,DCR)=CR+PR+SD。

1.4.2 血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)治療前后,空腹采血5 ml,3000 r/min離心15 min,取血清,以酶聯(lián)免疫吸附法檢測癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)、糖類抗原153(Carbohydrate antigen 153,CA153)。

1.4.3 免疫功能治療前后,以流式細(xì)胞儀(美國Becton Dickinson公司,FASCCAN型)、免疫透射比濁法檢測CD4+、CD3+、CD4+/CD8+。

1.4.4 癌組織中Survivin 細(xì)胞核增殖抗原(Proliferating cell nuclear antigen 67,ki-67)蛋白表達(dá)治療前、后,檢測癌組織中survivin(+)、ki-67(+)的構(gòu)成比。

1.4.5 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)有無發(fā)生骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析用SPSS 23.0。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的,用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率(%)表示,行χ2檢驗(yàn)。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效研究組ORR高于對(duì)照組(P<0.05),研究組DCR與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者近期療效比較 (例,%)

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)治療后,2組的CEA、CA125、CA153低于治療前(P<0.05),且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)比較 (例,

2.3 免疫功能治療后,對(duì)照組的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+低于治療前(P<0.05),研究組的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+高于治療前(P<0.05),且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者免疫功能比較 (例,

2.4 癌組織中Survivin ki-67蛋白表達(dá)治療后,2組的Survivin(+)構(gòu)成比、ki-67(+)構(gòu)成比均低于治療前(P<0.05),且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者癌組織中Survivin ki-67蛋白表達(dá)比較 (例,%)

2.5 不良反應(yīng)研究組的各不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者不良反應(yīng)比較 (例,%)

3 討論

乳腺癌與古代醫(yī)籍記載的“乳巖、乳癖”等十分相似,相關(guān)描述如“聚結(jié)成核,初如豆大,漸若棋子……漸漸而大,始生疼痛……日后腫如堆栗,漸漸潰爛,深者如巖穴……名曰乳巖”(《外科正宗》)、“若初起,內(nèi)結(jié)小核……此屬肝脾郁怒,氣血虧損,名曰乳巖”(《婦人大全良方》)、“若夫不得于夫……脾氣消阻,肝氣橫逆,遂成隱核……名曰奶巖”(《格致余論》),可見,“痰”“虛”等均是乳腺癌發(fā)生的重要因素?，F(xiàn)代中醫(yī)研究指出,化療同樣可耗傷正氣、陰液,氣血無力運(yùn)行,促進(jìn)痰、瘀、邪、癌毒內(nèi)侵經(jīng)脈,傷及臟腑,致津虧陰虛,經(jīng)絡(luò)受損,水濕停運(yùn),留結(jié)成痰,痰、瘀日久化熱,加重癌毒。因此,對(duì)行新輔助化療的乳腺癌患者來說,要固本扶正、解毒益氣。純中藥制劑CKI能清熱解毒、行滯止痛等,臨床上常用于癌腫疼痛[8]。研究發(fā)現(xiàn),CKI對(duì)H22肝癌荷瘤小鼠[9]、原位肺癌小鼠[10]、宮頸癌海拉細(xì)胞[11]顯示出肯定的腫瘤生長抑制作用。現(xiàn)代藥理學(xué)表明,CKI富含活性抗癌成分,例如氧化苦參堿[12]?？鄥⒖倝A是CKI的主要活性抗癌成分之一,其能影響端粒酶,殺滅惡性腫瘤細(xì)胞,加速腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。

本研究中,研究組ORR高于對(duì)照組,DCR與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示CKI聯(lián)合新輔助化療能提高乳腺癌近期療效。CEA、CA125、CA153是常見的腫瘤標(biāo)志物,表達(dá)水平高低與乳腺癌嚴(yán)重程度有關(guān)[14-16]。本研究觀察了CEA、CA125、CA153治療前后變化,可知,CKI聯(lián)合新輔助化療治療乳腺癌,能下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物。細(xì)胞免疫在乳腺癌等腫瘤疾病產(chǎn)生、病情進(jìn)展等方面均發(fā)揮著重要作用。受疾病本身、化療等影響,機(jī)體免疫功能下降。因此,需重視改善乳腺癌患者的免疫功能。T淋巴細(xì)胞,是反映機(jī)體免疫功能的常用指標(biāo)[17]。本研究中,對(duì)照組治療后的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+低于治療前(P<0.05),表明,新輔助化療可影響乳腺癌患者免疫功能,呈免疫抑制狀態(tài)。而治療后研究組的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+高于治療前,且研究組高于對(duì)照組(均P<0.05)。結(jié)果說明,CKI聯(lián)合新輔助化療在抗腫瘤的同時(shí),能改善乳腺癌患者的免疫功能。CKI中的活性成分氧化苦參堿、苦參堿均能增強(qiáng)機(jī)體抗毒效應(yīng),調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫[18]。

Survivin在癌組織中均有表達(dá),可促進(jìn)腫瘤發(fā)生,與腫瘤病情進(jìn)展、患者預(yù)后均有關(guān)[19]。依據(jù)Ki-67表達(dá)情況可輔助判斷細(xì)胞增殖能力,其多表達(dá)于增殖細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi),可用于評(píng)估新輔助化療的敏感性[20]。結(jié)果說明,CKI聯(lián)合新輔助化療治療乳腺癌,能下調(diào)癌組織中Survivin(+)、ki-67(+)蛋白表達(dá)。采用新輔助化療治療乳腺癌,可殺滅腫瘤細(xì)胞,然而因該方法選擇性差,治療期間不可避免傷及正常細(xì)胞,帶來不良反應(yīng),部分患者恐難耐受。中醫(yī)藥起效較緩、作用時(shí)間持久,與新輔助化療周期長、時(shí)間久的特點(diǎn)相符。因此,為保證新輔助化療順利、安全,有必要尋找一種中藥藥物輔助治療,以增毒減效,提高患者新輔助化療依從性,達(dá)到治病目的。本研究中重點(diǎn)觀察了CKI聯(lián)合新輔助化療能否減少不良反應(yīng),從統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出,2組乳腺癌患者經(jīng)治療后均出現(xiàn)程度不一的不良反應(yīng),然而,研究組同時(shí)聯(lián)合CKI治療,結(jié)果顯示:研究組的各不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組。說明,CKI聯(lián)合新輔助化療治療乳腺癌,可有效緩解消化道反應(yīng)、脫發(fā)、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。這是由于CKI中苦參富含多種活性成分,例如苦參堿,其能降低新輔助化療的毒性作用,故安全性尚可。

綜上所述,CKI聯(lián)合新輔助化療能改善乳腺癌患者的免疫功能,下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物與癌組織中Survivin(+)、ki-67(+)蛋白表達(dá),提高近期療效,且不良反應(yīng)少。但本研究僅限于本地一家醫(yī)院,且樣本量有限,可能使結(jié)果存在偏倚,后續(xù)還將開展多中心、大樣本研究。