中醫(yī)治療1例高齡結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤患者的思考及探討

呂雨桐,金嘉悅,劉杰,李杰△ （.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院（南區(qū)）,北京 0699;.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 0009;.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 0005）

結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma，NMZL）是起源于淋巴濾泡的B細(xì)胞淋巴瘤，僅占所有淋巴腫瘤的1.5%-1.8%[1-3]，診斷中位年齡65-70歲[4]，并且有2/3NMZL患者診斷時(shí)即處于疾病晚期[3,5]，與其他邊緣區(qū)淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）亞型相比，5年總生存率（52%vs88%；P=0.025）和5年無失敗生存率（30%vs75%；P=0.007）較低[5]，預(yù)后較差[3]。

由于新診斷的MZL中有50%是高齡患者[4]，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布指南中特別指出，對于年老或虛弱的NMZL患者采用利妥昔單抗作為一線治療方案。但是老年患者通常合并多種基礎(chǔ)疾病，存在治療禁忌證或在治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)，不能耐受治療，提升了老年NMZL患者的治療難度。本案例描述使用中醫(yī)藥療法治療1例高齡結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤的療效及安全性，旨在為臨床高齡無法耐受靶向化療NMZL患者提供治療方案及思路。

1 臨床資料

患者劉某，男，81歲，2015年4月他發(fā)現(xiàn)左側(cè)腹股溝無痛性腫物，未予重視。此后自覺腫物逐漸增大，遂于2016年8月查盆腔CT示：左側(cè)腹股溝輕至中度強(qiáng)化腫塊（44mm），盆腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大。2016年9月8日患者行左側(cè)腹股溝腫物切除術(shù)，術(shù)后病理檢查為淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化示：CD5（T細(xì)胞+），CD10（殘存生發(fā)中心+），Bcl-2（+），Ki67（+30%），CD30（-），CD3（T細(xì)胞+），CD23（+），PAX-5（+/-），CD20（彌漫+），MUM-1（個(gè)別細(xì)胞+），Bcl-6（殘存生發(fā)中心+），CyclinD1（-），C-myc（個(gè)別細(xì)胞+），CD21（+），CD43（+），Lambda（部分+），Kappa（少數(shù)+）。2016年9月23日患者行PET/CT復(fù)查示：左側(cè)腹股溝區(qū)術(shù)后改變，左髂外高代謝淋巴結(jié)，符合淋巴結(jié)浸潤；雙側(cè)腋窩內(nèi)、縱膈內(nèi)及右腹股溝區(qū)多發(fā)高代謝淋巴結(jié)，淋巴瘤浸潤不除外。明確診斷為：結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤左髂外、雙側(cè)腋窩內(nèi)、縱膈內(nèi)及右腹股溝區(qū)受累Ⅲ期。

2016年10月-11月行沙利度胺治療，因出現(xiàn)腹痛及乏力不能耐受而停藥。2016年12月-2020年1月患者于廣安門醫(yī)院腫瘤科門診行單純中藥治療并定期復(fù)查全身淋巴結(jié)情況，病情穩(wěn)定。2020年初開始因疫情原因未規(guī)律服藥，未復(fù)查評估。

2020年5月，患者自覺雙側(cè)腋下不適，觸及鴿子蛋大小腫大淋巴結(jié)，皮色不變，無疼痛，患者拒行化療及靶向治療，并于2020年6月就診于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科行單純中醫(yī)治療。入院時(shí)患者雙側(cè)腋下及右側(cè)腹股溝部包塊，皮色不變，脹痛不適，神疲乏力，腰膝酸軟，多汗，頭暈，胸悶氣短，口干，無發(fā)熱盜汗，納眠可，二便調(diào)，近期體重未見明顯下降。舌暗，苔薄白，脈弦滑。根據(jù)既往術(shù)后病理及免疫組化“結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤左髂外、雙側(cè)腋窩內(nèi)、縱膈內(nèi)及右腹股溝區(qū)受累Ⅲ期”診斷明確，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及舌脈中醫(yī)診斷為“石疽脾腎虧虛、痰凝毒結(jié)證”?；颊呒韧哐獕骸?型糖尿病、冠心病、心肌梗死、腦梗死病史多年。

入院后查全身淺表淋巴結(jié)超聲評估腫瘤負(fù)荷，結(jié)果提示：雙側(cè)髂血管旁可見多個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，較大者66mm×24mm，部分相互融合；雙頸部可見數(shù)個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，左側(cè)25mm×15mm，右側(cè)29mm×14mm，形態(tài)規(guī)則，邊界清；雙鎖骨上可見數(shù)個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，左側(cè)16mm×10mm，右側(cè)21mm×11mm；雙腋下可見數(shù)個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，左側(cè)48mm×24mm，右側(cè)55mm×22mm；雙腹股溝可見數(shù)個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，左側(cè)13mm×8mm，右側(cè)49mm×23mm。EF：58%；LDH正常；NYHA心功能Ⅱ級；肝腎功（-）。FLIPI評分：3分。

2 治療與結(jié)果

根據(jù)患者中醫(yī)辨證分型，治療以健脾益腎養(yǎng)陰及清熱解毒化痰為主，予艾迪注射液50ml（主要組成：人參、黃芪、刺五加、斑蝥）和復(fù)方苦參注射液20ml（主要組成：苦參、白茯苓）d1-14/q28d×2周期消瘀利濕、解毒散結(jié)，志苓膠囊（3粒，2次/日，口服）益氣健脾、滋陰潤燥；出院后繼續(xù)口服志苓膠囊（主要成分：女貞子、北沙參等）并予自擬中草藥方劑，主要組成：太子參、麩炒白術(shù)、黃芪、麥冬、墨旱蓮、酒黃精、半枝蓮、連翹、蒲公英、醋莪術(shù)、浙貝母等，水煎服，每日1劑，早晚分服。治療過程中未見不良事件報(bào)告。

中醫(yī)綜合治療8周后，患者自覺腋下不適感較前緩解，腋下及腹股溝處淋巴結(jié)質(zhì)地較前柔軟，再次行全身淺表淋巴結(jié)超聲評估腫瘤負(fù)荷，結(jié)果顯示雙側(cè)腋下淋巴結(jié)較前縮?。ㄒ姳?），左側(cè)40mm×22mm，右側(cè)49mm×19mm，右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)40mm×21mm，余淋巴結(jié)變化不明顯，使用0-10分等級評估腋下脹痛、胸悶氣短、神疲乏力癥狀明顯緩解（見圖1），治療期間未報(bào)告不良反應(yīng)。后患者堅(jiān)持于我科行單純中醫(yī)治療以扶正固本、消癥散結(jié)，淋巴結(jié)較前減小，乏力較前改善，末次隨訪時(shí)間2021年初。

圖1 癥狀量化評分變化

表1 治療前后淋巴結(jié)大小變化

3 討論

NMZL是一種相對罕見的淋巴瘤，在MZL中的占比不足十分之一[3,5]，通常有一段惰性的病程，但長期生存預(yù)后較差[6]，5年無進(jìn)展生存率在30%-50%[7]。其臨床表現(xiàn)與濾泡性淋巴瘤或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤相似，表現(xiàn)為彌漫的外周或腹部、縱膈淋巴結(jié)腫大，發(fā)病時(shí)無結(jié)外或脾臟受累表現(xiàn)，通常不會(huì)表現(xiàn)為巨塊型病變[8]，大約有15%的患者出現(xiàn)B癥狀[3,5]。目前本病暫無專門的國際預(yù)后評分系統(tǒng)，通常采用濾泡淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（Follicular Lymphoma International Prognostic Index，F(xiàn)LIPI）進(jìn)行預(yù)后評分，有研究[9]表明，F(xiàn)LIPI評分≥3分的MZL患者5年總生存率為62%（FLIPI＜3分：95%；P=0.009），五年無進(jìn)展生存率為62%（FLIPI＜3分：92%；P=0.003）。

在治療方面，根據(jù)NCCN發(fā)布指南，對于無治療指征的Ⅲ/Ⅳ期NMZL患者建議進(jìn)行“等待觀察”；當(dāng)患者出現(xiàn)治療指征，如本案例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、全身有≥3處淋巴結(jié)腫大（直徑≥3cm），建議進(jìn)行免疫化療。近年來，利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀[10-11]、來那度胺[12]等方案在相關(guān)試驗(yàn)研究中取得了較好療效，并被指南推薦為一線治療方案。PI3K抑制劑[13]、BTK抑制劑[14-15]等新型藥物也被納入到二線及維持治療中。但面對諸多的治療選擇，目前尚無最佳的治療方案。Rummel[16]等人進(jìn)行的惰性淋巴瘤多中心隨機(jī)Ⅲ期研究中發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀優(yōu)于傳統(tǒng)R-CHOP方案，但在MZL亞組分析中沒有差別（P=0.32）。雖然對于年老或虛弱的患者而言，利妥昔單抗被作為一線治療方案，但在利妥昔單抗上市后安全性的持續(xù)監(jiān)察中已經(jīng)觀察到在原有心臟病史的患者中出現(xiàn)心力衰竭、心肌梗塞等嚴(yán)重心臟事件，且報(bào)告出的常見（≥1%-＜10%）不良反應(yīng)，如心律失常等或與機(jī)體易感狀態(tài)有關(guān)（如：發(fā)熱、感染、急性心肌梗死、既往心血管疾病等）。且迄今為止的試驗(yàn)尚未納入大量高齡（＞80歲）、嚴(yán)重合并癥或老年綜合征患者，對于高度易感惰性非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's malignant Lymphoma，NHL）的高齡患者群體而言，利妥昔單抗或聯(lián)合化療的耐受性和可行性缺乏數(shù)據(jù)，因此，在伴有上述情況的老年MZL患者中使用免疫化療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎[4]。本案例患者高齡，既往有冠心病、心肌梗死病史，考慮不宜采用利妥昔單抗治療而行沙利度胺治療，但因出現(xiàn)不能耐受的嚴(yán)重腹痛及乏力而終止治療，疾病反復(fù)進(jìn)展后仍拒絕接受化療及靶向治療，因此尋求中醫(yī)治療。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，淋巴瘤屬于“石疽”“惡核”“痰核”等范疇。目前各家對其病因的認(rèn)識主要集中在“虛、痰、滯、瘀、毒”五個(gè)方面，多認(rèn)為是由于外感六淫、情志不遂、素體不足等多種致病因素作用于人體，繼而在身體中形成痰滯、氣郁、血瘀、毒蓄等復(fù)雜的病理過程[17]。另有學(xué)者提出“淋巴玄府”理論，認(rèn)為淋巴瘤的病機(jī)與玄府郁閉有關(guān)[18]。對于本案例患者痰、毒、瘀為本病主要病理產(chǎn)物[19]，結(jié)合臨床癥狀特點(diǎn)，辨證為脾腎虧虛、痰凝毒結(jié)證，故以扶正培本、化痰軟堅(jiān)、清熱解毒為治療原則，考慮本案例患者單純中醫(yī)治療，當(dāng)以扶正與祛邪并重，防止其復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。在扶正培本中，重視固護(hù)脾腎，予黃芪、太子參、白術(shù)健脾益氣固表，酒黃精、墨旱蓮、麥冬補(bǔ)腎養(yǎng)陰、滋水涵木，如此脾健則水谷運(yùn)化有所、氣血生化有源，腎強(qiáng)則真水滋養(yǎng)肝木而生心火、真火扶助脾土而生肺金，脾健腎強(qiáng)則生命存根；在祛邪抗癌中，中醫(yī)將本病無痛性、進(jìn)行性淋巴組織增生的臨床特點(diǎn)歸因于痰、瘀、毒、熱等多種病理因素，予浙貝母、莪術(shù)以化痰散結(jié)，半枝蓮、蒲公英、連翹以清熱解毒。

有相關(guān)研究[20]初步探索惡性淋巴瘤患者中醫(yī)證型分布與疾病分期、預(yù)后因素的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，患者證型涉及脾臟最多，其次為肝腎二臟；疾病分期（Ⅰ-Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期）與腎臟具有相關(guān)性（P=0.03），隨著惡性淋巴瘤病程的進(jìn)展，腎臟虧虛的癥狀逐漸明顯；并結(jié)合國際預(yù)后IPI指數(shù)進(jìn)行分組分析，發(fā)現(xiàn)虛實(shí)夾雜患者預(yù)后較差，肝腎陰虛證是預(yù)后不良因素。與本案例患者脾腎虧虛證的研究結(jié)果相符，雖尚未出現(xiàn)明顯肝陰虛證候，但治療中滋水涵木之意以防不良預(yù)后轉(zhuǎn)歸。

此外，《惡性腫瘤康復(fù)指南中醫(yī)診療指南》指出對于不適合或不接受放化療、分子靶向治療的患者，單純中醫(yī)治療應(yīng)兼顧扶正祛邪，使用中藥注射劑如復(fù)方苦參注射液（Compound Kushen Injection，CKI）、艾迪注射液以控制腫瘤、延緩疾病進(jìn)展、緩解疼痛等癥狀[21]。CKI是從苦參、白土苓兩種中草藥中提取的天然化合物制劑，其主要化合物為苦參堿、氧化苦參堿和槐定堿[22]。CKI的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析[23]表明，通過ADME（Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion）過濾的60種成分中有33種與抗癌有顯著相關(guān)性，CKI可能靶向IL6、EGFR、CASP3、VEGFA、MYC和ESR1等113個(gè)蛋白，此外，CKI與癌癥的129個(gè)生物學(xué)過程和93條信號通路相關(guān)，活性成分也可能通過P53和PI3K-Akt信號通路機(jī)制誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。此外，CKI可以緩解腫瘤患者的疼痛（RR=1.69，95%CI：1.36-2.10，P＜0.00001）。艾迪注射液主要成分包括斑蝥、人參、黃芪、刺五加，基礎(chǔ)研究[24]表明，艾迪注射液可以顯著提高單核巨噬細(xì)胞的細(xì)胞免疫功能、體液免疫功能和吞噬功能，可能通過增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能而表現(xiàn)出抗腫瘤作用。志苓膠囊以黃芪、女貞子、制黃精、北沙參等為主要成分，可以改善臨床癥狀（P＜0.01），尤其是疼痛（P=0.000）、胸悶（P=0.001）、神疲乏力（P=0.000）、自汗（P=0.001）等[25]，提高生存質(zhì)量（P＜0.01）?；颊咦≡浩陂g使用中藥注射劑復(fù)方苦參注射液20ml+艾迪注射液50ml d1-14/q28d進(jìn)行抗腫瘤治療，出院后仍予志苓膠囊及中草藥扶正祛邪維持治療。

4 小結(jié)

本案例患者高齡，NMZL診斷明確，但有高血壓、2型糖尿病、冠心病、心梗PCI術(shù)后、腦梗死病史多年，曾行利度胺治療1個(gè)月，因出現(xiàn)腹痛及乏力不能耐受，拒絕再次行化療及靶向治療后尋求中醫(yī)治療。中醫(yī)以扶正培本、化痰軟堅(jiān)、清熱解毒為治療原則，扶正與祛邪，予患者中藥注射劑及中草藥口服綜合治療，全身淋巴結(jié)較前縮小，生活質(zhì)量較前提高，未見不良反應(yīng)，為臨床提供了治療方案與思路。隨著現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，以患者為中心、辨證論治、運(yùn)用整體觀念的診療思路在不明病因的難治性疾病中具有優(yōu)勢，未來應(yīng)通過循證的方法評價(jià)中醫(yī)藥在延長生存期、緩解癥狀、提高生活質(zhì)量等方面的優(yōu)勢。