肌萎縮側(cè)索硬化中醫(yī)證候要素的Meta分析

滕羽鷗,時 晶,樊東升,杜相宜,曹天雨,倪敬年,魏明清,李 婷,田金洲

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種以上、下運動神經(jīng)元進行性丟失為特征的罕見神經(jīng)退行性疾病,以肢體或咽喉肌肉無力為主要表現(xiàn)[1]。西醫(yī)治療以利魯唑、依達拉奉為主,起延緩疾病進展的作用,聯(lián)合中醫(yī)治療或可為病人帶來更大獲益。目前,中醫(yī)大多將ALS歸為痿證范疇進行辨證論治,然而適用于本病的辨證標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,各醫(yī)家的辨證思路及方法不一,不利于規(guī)范診療方案及臨床研究的深入。本研究遵循循證醫(yī)學(xué)的原則,通過文獻研究,總結(jié)本病的證候要素分布規(guī)律,為本病的證候規(guī)范研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang Database)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)自建庫至2020年11月13日有關(guān)ALS中醫(yī)證候、證候要素的文獻。

1.2 檢索策略

采取雙人雙機獨立檢索方式,以“肌萎縮側(cè)索硬化”為篇名,以“中醫(yī)”“證候”“辨證”“證素”“癥狀”“中藥”“針灸”為主題詞進行中文文獻檢索。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):ALS疾病診斷明確;具有明確的關(guān)于ALS的證候分型;證候分型有明確的樣本數(shù)據(jù);僅納入某一或某幾類證候分型的文章。排除標(biāo)準(zhǔn):綜述、理論研究、實驗研究、護理、科普保健類文章;一稿多投的文章,僅取1篇。

1.4 文獻篩選

由2位研究者獨立篩選文獻并交叉核對,如遇分歧,則咨詢第3方協(xié)助判斷,缺乏的資料與作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關(guān)的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。

1.5 證候要素分解

參考原始文獻中的描述,分析證候含義,將其分解為證候要素,如脾腎虧虛分解為病位脾、腎與病性陽虛;脾胃虛弱分解為病位脾與病性氣虛;肝腎虧虛分解為病位肝、腎與病性陰虛。如原始文獻中的描述以病性為主,如氣虛、血虛、血瘀、肝郁、肝郁化火等,則不以肝統(tǒng)計病位,以肝郁、肝郁化火統(tǒng)計病性。如原始文獻分解證素后累計例數(shù)大于納入例數(shù)則不進行分解。濕熱證因其強調(diào)濕、熱共同存在,有別于濕證、熱證,故不進行分解。

1.6 資料提取

由2位研究者獨立分析、提取數(shù)據(jù),并交叉核對,如遇分歧,則咨詢第3方協(xié)助判斷,具體包括:納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時間等;分析并提取證候要素樣本數(shù)量。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Excel建立數(shù)據(jù)庫,并分析證候要素的頻數(shù)、發(fā)生率、構(gòu)成比。采用Stata 15.1軟件進行Meta分析。首先通過Homogeneity test(Q檢驗)進行一致性檢驗(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1),同時結(jié)合I2定量判斷一致性的大小。若P≥0.10且I2≤50%,提示各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型分析;反之則提示各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大,采用隨機效應(yīng)模型分析。因本研究數(shù)據(jù)類型為單臂二分類數(shù)據(jù)類型,易因結(jié)構(gòu)性問題出現(xiàn)異質(zhì)性,故多采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。采用漏斗圖分析和Egger′s檢驗定量檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的證素分布

初檢獲得相關(guān)文獻1 204篇,經(jīng)逐層篩選后,最終納入文獻8篇[2-9],涉及ALS病人548例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1,納入研究證素分布見表1。

表1 納入研究的證素分布 單位:例

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 病位類證候要素分布

5篇文獻[2,6-9]涉及可拆分出病位類證候要素的信息,提取病位類證候要素5個,發(fā)生率較高的為脾、腎。詳見表2。

表2 ALS病位類證候要素分布情況

2.3 病性類證候要素分布

8篇文獻[2-9]涉及可分解出病性類證候要素的信息,提取病性類證候要素11個,其中實性證候要素7個,虛性證候要素4個,發(fā)生率較高的依次為氣虛、風(fēng)、痰濕、血瘀、陽虛。詳見表3。

表3 ALS病性類證候要素分布情況

2.4 Meta分析結(jié)果及發(fā)表偏倚評估

對納入研究>2項的ALS各證候分布頻率進行評估,顯示各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大(I2>80,P<0.000 1),采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,病性為風(fēng)的證素分布頻率為0.78[95%CI(0.57,0.93)],病性為氣虛的證素分布頻率為0.66[95%CI(0.41,0.87)],病性為血虛的證素分布頻率為0.55[95%CI(0.38,0.71)],病性為痰濕的證素分布頻率為0.61[95%CI(0.32,0.87)],病性為血瘀的證素分布頻率為0.41[95%CI(0.09,0.78)],病性為火熱的證素分布頻率為0.41[95%CI(0.14,0.71)];病性為陽虛的證素分布頻率為0.34[95%CI(0.15,0.58)],病性為陰虛的證素分布頻率為0.25[95%CI(0.08,0.45)],病性為濕熱的證素分布頻率為0.25[95%CI(0.08,0.47)];病位為脾的證素分布頻率為0.76[95%CI(0.58,0.91)],病位為腎的證素分布頻率為0.62[95%CI(0.49,0.75)],病位為肝的證素分布頻率為0.31[95%CI(0.12,0.53)]。因納入文獻少于10篇,發(fā)表偏倚評估結(jié)果可信度較低,故未進行發(fā)表偏倚評估。詳見圖2～圖13。

圖2 病性為風(fēng)的證素分布頻率森林圖

圖4 病性為血虛的證素分布頻率森林圖

圖5 病性為痰濕的證素分布頻率森林圖

圖6 病性為血瘀的證素分布頻率森林圖

圖7 病性為火熱的證素分布頻率森林圖

圖8 病性為陽虛的證素分布頻率森林圖

圖9 病性為陰虛的證素分布頻率森林圖

圖10 病性為濕熱的證素分布頻率森林圖

圖11 病位為脾的證素分布頻率森林圖

圖12 病位為腎的證素分布頻率森林圖

圖13 病位為肝的證素分布頻率森林圖

3 討 論

ALS為罕見病,以肢體或咽喉肌肉無力為主癥,隨疾病進展逐漸擴展至全身,病人雖意識清楚,但活動能力減退甚至喪失,不僅自身生活質(zhì)量嚴(yán)重下降,還需要家屬全天陪同,造成較大的家庭負(fù)擔(dān)。該病為終身性疾病,在治療方面,目前的研究表明,利魯唑可以延長第4階段ALS病人的生存時間,盡管價格昂貴,但仍應(yīng)向病人提供[10-11]。靜脈使用依達拉奉對ALS病人有效,無嚴(yán)重不良反應(yīng)[12]。同時研究表明,應(yīng)早期考慮依達拉奉與利魯唑的聯(lián)合使用[13]。但藥物價格昂貴、需要靜脈使用、對非運動癥狀的療效有限,中醫(yī)治療通過整體觀念進行全身調(diào)理,可以兼顧運動癥狀與非運動癥狀,病人對中西醫(yī)結(jié)合治療的需求越來越高。

中醫(yī)古籍無ALS病名的記載,但因其主癥與以肢體經(jīng)脈弛緩,肢體軟弱無力,不能隨意運動或伴有肌肉萎縮為主癥的痿證多有相似,故中醫(yī)多將其歸為“痿證”范疇。早在《素問·痿論》即專篇討論了痿證,確立了五臟內(nèi)熱致痿的病因病機?！端貑枴ぬ庩柮髡摗费?“脾病不能為胃行其津液,四肢不得察水谷氣,筋骨肌肉皆無以生,則肉痿而不用”,強調(diào)了脾胃與濡養(yǎng)全身密切相關(guān)。《黃帝內(nèi)經(jīng)太素·五臟痿》記載:“腎在腰中,所以腎氣熱,腰脊不舉,骨干,熱煎髓減,故發(fā)為骨痿也”。本病以四肢痿廢不用常見,或臂不能抬,或不能久行,或言語困難。腎主骨生髓,腎精充盈,骨骼堅韌,立久而行穩(wěn),骨者髓之府,精少骨憊,不能久立,行則振掉。曹天雨等[14]通過挖掘古籍,發(fā)現(xiàn)常用當(dāng)歸、茯苓、牛膝、熟地黃、甘草、人參等藥,恰合健脾益腎之法。此與本研究所得病位常見于脾、腎相符合。

病性方面,ALS以肢體痿軟無力為主癥,四君子湯加減(人參、茯苓、生白術(shù)、甘草、黃芪)是本病的常用古方之一,以癥辨證、以方測證皆提示氣虛為本病常見病機[14]。肢體抽搐、筋惕肉瞤等癥狀常貫穿ALS始終,《素問·至真要大論》病機十九條言:“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”,此是中醫(yī)五臟系統(tǒng)分類方法,正如《類經(jīng)·病機》所載“風(fēng)主動搖,木之化也”,肢體抽搐、筋惕肉瞤皆風(fēng)動之證?！端貑枴ゐ粽摗分兄赋?“有漸于濕,以水為事,居處向濕……發(fā)為肉痿”。謝仁明等[15]在臨床中觀察到病人舌象多為膩苔、滑膩苔、腐苔,印證了痰濕是本病的常見證素。此與本研究所得病性常見于氣虛、風(fēng)、痰濕相符合。

Meta分析結(jié)果顯示,ALS常見病位類證候要素為脾、腎,病位類證候要素為風(fēng)、氣虛、痰濕,與各研究累加后所示常見病位、病性類證候要素一致,表明雖然納入各研究間存在差異,但常見病位、病性相對統(tǒng)一。各研究間異質(zhì)性較大可能與不同研究中證候診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一有關(guān),如黃紅梅[6]研究認(rèn)為,納入的60例病人均不同程度存在瘀血表現(xiàn),而甘正佩[9]研究認(rèn)為,納入的117例病人瘀血阻絡(luò)證占0%,提示應(yīng)用不同診斷標(biāo)準(zhǔn)進行中醫(yī)證候辨證存在差異,各研究間證候嚴(yán)重程度難以比較。

本研究存在一定的局限性,如本病為罕見病,樣本量受限,單篇研究樣本量大多為50～80例,此對于用于常見證素研究較為可靠,但全證素研究仍需要更大樣本;因納入樣本量有限,本研究未能將證素整合,進行證候特征研究,后續(xù)臨床觀察可在本研究基礎(chǔ)上驗證證素、研究證候。

綜上所述,本研究是基于文獻的ALS證候要素研究,初步反映了本病以脾、腎病位證候要素和氣虛、風(fēng)、痰濕病性證候要素常見的分布規(guī)律,可為進一步確定ALS的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)提供參考和依據(jù)。