突發(fā)精神異常，警惕抗NMDAR 腦炎

■姚東陂（北京朝陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合急診搶救醫(yī)院）

精神異常使人痛苦不堪，甚至?xí)У粢簧??！隘傋印薄熬癫　钡炔谎欧Q號(hào)存在于現(xiàn)代人的記憶中。在這些詞語(yǔ)的背后，我們要高度警惕一個(gè)不易覺察的幕后黑手：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎?？筃MDAR 腦炎并不多見，但也并非人們想象的那么少見，更多的是缺少發(fā)現(xiàn)。在講這個(gè)病之前，我先給大家介紹兩例我們親身診治的典型病例。

康某某，男，17 歲，學(xué)生，在校期間突然出現(xiàn)精神異常，有恐懼感、幻覺，夜間休息時(shí)自感有人在叫他，并偶有半夜無(wú)目的外出游走的行為發(fā)生。家中老人懷疑他是“鬼附身”，從外地請(qǐng)來(lái)“神婆”驅(qū)鬼，效果不佳。無(wú)奈之下將其送至當(dāng)?shù)鼐癫♂t(yī)院，經(jīng)過(guò)一系列精神藥品治療后仍然沒有效果。

武某某，女，23 歲，職員，同事發(fā)現(xiàn)其近期突然情緒低落，易哭泣，本來(lái)性格開朗的人變得孤僻，不合群。同事誤以為其可能受到了精神刺激，勸說(shuō)下送其到心理診所治療，不但沒有效果，反而癥狀愈演愈烈，變得易激惹，時(shí)不時(shí)與人發(fā)生口角，并偶有毆打家人的情況發(fā)生。

上述兩位患者轉(zhuǎn)來(lái)我院就診后，均及時(shí)進(jìn)行了腰穿檢查，隨著結(jié)果出爐，病因也水落石出。兩位患者腦脊液抗NMDAR 抗體均呈陽(yáng)性，確診“抗NMDAR 腦炎”無(wú)疑。經(jīng)過(guò)一系列規(guī)范化免疫治療，患者精神異常癥狀消失，順利回歸正常生活。

首先我們先初步了解一下什么叫腦炎。腦炎按病因主要分為直接感染性、感染后性及非感染性三大類。其中感染后性及非感染性腦炎中的自身免疫性腦炎（AE）約占全部腦炎患者的20%左右。AE 泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，本質(zhì)是針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，而激發(fā)一系列的炎性癥狀?？筃MDAR 腦炎則是AE 中最常見類型，2007 年由Dalmau 等首次提出概念，占AE 患者的54%～80%。該病發(fā)病年齡6～64 歲不等，以兒童和青年為主，發(fā)病率在5～10/10 萬(wàn)/年，男女患病比例為1∶3，其中女性患者中約52%伴有腫瘤，而男性患者僅為5%。

抗NMDAR 腦炎雖多以精神異常起病，但屬神經(jīng)內(nèi)科治療范圍，令人遺憾的是，現(xiàn)實(shí)世界中約77%成人病例首診于精神科。這也就難怪很多患者在早期被誤診為“精神病”，更有一部分患者被誤診為一般病毒性腦炎，成為診治中的難點(diǎn)。

抗NMDAR 腦炎的已知病因有腫瘤（副腫瘤）、病毒感染等。女性患者與卵巢畸胎瘤具有明顯相關(guān)性，其次為肺癌。這些腫瘤組織的某些蛋白質(zhì)通常會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生有害抗體。有研究對(duì)51 名單純皰疹病毒腦炎患者隨訪一年后發(fā)現(xiàn)，有14 人發(fā)生了自身免疫性腦炎，其中9 人檢測(cè)到新生抗NMDAR 抗體。故病毒性腦炎患者在恢復(fù)過(guò)程中如出現(xiàn)病情加重或反復(fù)時(shí)，除考慮病毒復(fù)燃外，要高度警惕繼發(fā)抗NMDAR 腦炎，應(yīng)盡早完善相關(guān)抗體檢測(cè)。

值得注意的是，腫瘤及感染因素可能僅與部分患者抗體產(chǎn)生有關(guān)，對(duì)于大多數(shù)并不合并腫瘤或感染患者的發(fā)病機(jī)制，包括抗原如何暴露、如何與免疫系統(tǒng)接觸，從而如何誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)抗體等均尚不明確，需要進(jìn)一步研究。

抗NMDAR 腦炎的臨床表現(xiàn)在疾病識(shí)別過(guò)程中有重要價(jià)值。70%的患者出現(xiàn)前驅(qū)癥狀，如發(fā)熱、頭痛、嘔吐或腹瀉。疾病早期可出現(xiàn)顯著精神異常，包括失眠、焦慮、易激惹、偏執(zhí)、妄想、視/聽幻覺等，這也是促使患者就診的主要原因。

癲癇發(fā)作也是該病的另一個(gè)重要早期癥狀，以局灶性或全身性為主。疾病過(guò)程中可出現(xiàn)各種類型運(yùn)動(dòng)障礙及自主神經(jīng)功能障礙等。運(yùn)動(dòng)障礙以口-舌-面肌以及肢體的不自主運(yùn)動(dòng)最為突出，自主神經(jīng)功能障礙主要表現(xiàn)為高熱、多汗、心動(dòng)過(guò)速/過(guò)緩、唾液分泌亢進(jìn)等。

腦脊液和（或）血清中檢測(cè)到抗NMDAR 抗體是診斷抗NMDAR 腦炎的主要依據(jù)，但在腦脊液抗體陰性而血清抗體陽(yáng)性的情況下，診斷要格外慎重。腦脊液白細(xì)胞通常輕度升高或者正常，細(xì)胞學(xué)多呈淋巴細(xì)胞性炎癥。腦脊液與血清抗體的起始稀釋度分別為1∶1 與1∶10，血清抗體陽(yáng)性率低于腦脊液?？贵w滴度越高往往預(yù)示著病情越重，但抗體陰性并不能完全排除診斷，應(yīng)動(dòng)態(tài)復(fù)查。

抗體的診斷價(jià)值通常大于其隨訪價(jià)值，即患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)乃至痊愈，但抗體仍可能持續(xù)陽(yáng)性，且與脫髓鞘疾病抗體相重疊的病例報(bào)道也日漸增多。約1/2 抗NMDAR 腦炎患者的頭顱MRI 表現(xiàn)異常，多為顳葉內(nèi)側(cè)或額葉的T2WI 或FLAIR 序列的高信號(hào)。

PET 檢查中低代謝區(qū)多表現(xiàn)在雙側(cè)枕葉，而高代謝區(qū)多表現(xiàn)在額葉及基底節(jié)區(qū)域。腦電圖檢查價(jià)格相對(duì)低廉，普及率廣，對(duì)抗NMDAR 腦炎的早期評(píng)估、診斷及預(yù)后判斷有重要價(jià)值。16%～63%該類患者的腦電圖表現(xiàn)為以額顳葉為主的非特異性慢波，7%～14%患者的腦電圖可完全正常。

抗NMDAR 腦炎的免疫治療主要包括一線免疫治療、二線免疫治療、長(zhǎng)程（維持）免疫治療、升級(jí)免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫治療包括利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者。長(zhǎng)程（維持）免疫治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和重復(fù)利妥昔單抗等。升級(jí)免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗，僅對(duì)難治性重癥患者。若使用二線免疫治療1～2 個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級(jí)免疫治療。添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量白細(xì)胞介素2。合并腫瘤的要盡早予以切除，且最大程度切除干凈以改善預(yù)后和減少?gòu)?fù)發(fā)率?？筃MDAR 腦炎患者常存在潛在自殺風(fēng)險(xiǎn)，在治療過(guò)程中要密切關(guān)注以精神異常起病的患者和正在服用抗抑郁藥的患者，以避免悲劇的發(fā)生。

精神異常對(duì)患者本人和家庭都影響巨大，甚至?xí)庥稣`診、歧視。抗NMDAR 腦炎有時(shí)是其背后的罪惡黑手，值得高度警惕，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療才有助于病情的康復(fù)。同時(shí)該病具有一定的復(fù)發(fā)率，緩解期的患者需注意院外密切隨診。