平陽(yáng)霉素聯(lián)合3%聚多卡醇泡沫硬化劑治療大囊型淋巴管畸形的療效及安全性分析

姜才林，楊 帆，喬永靜

（山東省第二人民醫(yī)院皮膚科，山東 濟(jì)南，250023）

囊性淋巴管畸形（Cystic Lymphatic Malformation,CLM）是最常見(jiàn)的先天性淋巴管畸形（Lymphatic Malformation,LM），由無(wú)法與外周引流淋巴道相通的孤立淋巴囊引起，可在出生時(shí)或出生后幾年內(nèi)出現(xiàn)[1]。根據(jù)外觀分為3種類(lèi)型：大囊型、微囊型以及二者組成的混合囊型。大囊型淋巴管畸形表現(xiàn)為充滿大量液體的囊性結(jié)構(gòu)，多發(fā)生于頸部[2]。CLM雖被認(rèn)為是淋巴系統(tǒng)的良性病變，但創(chuàng)傷或感染等因素可使其突然增大，若生長(zhǎng)在特殊部位也可能導(dǎo)致毀容、畸形、壓迫重要器官至功能障礙等，嚴(yán)重者危及生命[3]，故對(duì)此疾病也應(yīng)積極采取有效措施。硬化劑注射是治療CLM的常用措施，其療效及安全性與硬化劑藥物密切相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)平陽(yáng)霉素聯(lián)合3%聚多卡醇泡沫硬化劑治療大囊型LM的臨床療效及安全性可靠，現(xiàn)進(jìn)行報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年4月至2022年4月我院收治的大囊型淋巴管畸形患者66例。其中男性41例，女性25例；年齡最大26歲，最小15天，中位年齡5歲；47例（71.2%）病變位于頭頸部，19例（28.8%）位于軀干及四肢。納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療前常規(guī)行超聲等檢查，穿刺抽取囊液，確診為大囊型淋巴管畸形；②術(shù)前檢查血常規(guī)和胸透等均正常；③無(wú)平陽(yáng)霉素及聚多卡醇過(guò)敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①失訪或缺少術(shù)后隨訪資料；②治療期間接受非我院治療者。與所有入組患者或其監(jiān)護(hù)人簽署治療知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

抽取5mg地塞米松溶解平陽(yáng)霉素8mg，根據(jù)淋巴管畸形囊腔大小抽取適當(dāng)量3%聚多卡醇，常用量為3ml，按照Tessari法制作泡沫硬化劑（液：氣為1:4），在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下使用改良的一次性靜脈輸液針沿探頭穿刺刺入病變淋巴管腔內(nèi)，利用三通閥將淋巴液盡量抽凈,根據(jù)囊腔大小以及抽取淋巴液的量結(jié)合患者年齡給泡沫硬化劑1-4ml，至泡沫硬化劑均勻散布于囊壁。住院首次治療后視病灶情況，間隔2天再次治療，一次住院（一個(gè)療程）進(jìn)行1-3次治療，出院后間隔1個(gè)月復(fù)查，視情況進(jìn)行再次治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①治愈：彩色多普勒超聲顯示瘤體消失或基本消失，且病灶處外觀平坦，與對(duì)側(cè)正常皮膚對(duì)稱(chēng)，形態(tài)及功能正常；②好轉(zhuǎn)：彩超顯示瘤體有所縮小，且患處形態(tài)及功能有所改善；③無(wú)效：彩超顯示瘤體大小基本無(wú)變化，形態(tài)及功能基本無(wú)改善。治療后達(dá)到治愈及好轉(zhuǎn)視為有效治療。

觀察術(shù)后患者治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs）的發(fā)生情況，包括發(fā)熱、腫脹、疼痛等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

治愈率=治愈患者數(shù)/入組患者數(shù)×100%；有效率=（治愈患者數(shù)+有效患者數(shù))/入組患者數(shù)×100%；（某種）不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生（某種）不良反應(yīng)患者數(shù)/入組患者數(shù)×100%。

2 結(jié)果

隨訪至2022年12月31日，66例大囊型淋巴管畸形患者，平均治療次數(shù)為(3.09±1.52)次，聚多卡醇平均用量為3.75ml/次。65例患者經(jīng)治療達(dá)到治愈，總治愈率為98.4%；其中22（33.3%）例患者經(jīng)1-2次治療治愈，23（34.8%）例患者經(jīng)3-4次治療治愈（圖1），20（30.3%）例患者經(jīng)＞4次治療治愈（圖2）。1例（1.6%）患者經(jīng)8次治療后明顯好轉(zhuǎn)，治療有效率100%。至隨訪結(jié)束，無(wú)一例患者復(fù)發(fā)。

圖1 患兒男，15 天，左側(cè)頸部大囊型淋巴管畸形，4 次治療后腫塊消失。

圖2：女，1 歲5 個(gè)月，左側(cè)腋下大囊型淋巴管畸形，6 次治療后腫塊消失。

66例患者中有37例（56.1%）患者發(fā)生至少1 種TRAEs，其中治療后發(fā)生局部腫脹者35 例（53.0%）、發(fā)熱3 例（4.5%）、局部疼痛2 例（3.0%），未發(fā)生需延長(zhǎng)住院時(shí)間的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

自20世紀(jì)80年代以來(lái)，硬化劑治療一直被用于治療LMs。此療法是將硬化劑注射到畸形的淋巴管中，導(dǎo)致內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)及損傷，引起血栓形成、纖維化甚至淋巴管管腔的完全閉塞，從而達(dá)到治療目的[4]。以往已有多種硬化劑被用于治療LMs，包括無(wú)水乙醇、OK-432（一種溶血性鏈球菌制劑）、多西環(huán)素、魚(yú)肝油酸鈉、平陽(yáng)霉素及博來(lái)霉素等[5]。本研究發(fā)現(xiàn)平陽(yáng)霉素聯(lián)合3%聚多卡醇泡沫硬化劑治療大囊型LM，治愈率和有效率可分別達(dá)到98.4%和100%，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

在此之前，平陽(yáng)霉素和聚多卡醇治療淋巴管畸形的臨床治療效果已分別得到肯定[6-10]。雷.等人觀察了平陽(yáng)霉素注射治療36例頸部大囊型淋巴管畸形患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)總有效率為100%，治愈率為94.4%，表示平陽(yáng)霉素可作為頸部大囊型淋巴管畸形的首選治療方法。另有國(guó)內(nèi)外研究表示，聚桂醇/聚多卡醇泡沫硬化劑治療LMs，尤其是大囊型LMs，臨床療效較好且不良反應(yīng)發(fā)生率低。近年，平陽(yáng)霉素與聚多卡醇的聯(lián)合應(yīng)用也得到關(guān)注和研究，有學(xué)者將二者的聯(lián)合用藥與單一用藥做對(duì)比分析，表示聯(lián)合用藥可獲得更佳療效[10,11]。薛.等人對(duì)比了聚桂醇泡沫硬化聯(lián)合平陽(yáng)霉素和平陽(yáng)霉素單一用藥治療大囊型LMs的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組效率更高且副反應(yīng)發(fā)生率低。Wang.等人將平陽(yáng)霉素聯(lián)合3%聚多卡醇與單純3%聚多卡醇硬化治療面頸部大囊型LMs進(jìn)行了隊(duì)列研究，結(jié)果顯示聯(lián)合平陽(yáng)霉素組88.5%患者在三個(gè)療程內(nèi)得到治愈，高于聚多卡醇組的80.0%，且平均療程明顯短于單純聚多卡醇組（2.5次vs3.1次，p＜0.05）。

平陽(yáng)霉素是博來(lái)霉素酰胺鹽酸鹽，而聚多卡醇主要成分為聚多卡醇，常用濃度為3%。二者聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)可能在于，平陽(yáng)霉素與聚多卡醇泡沫硬化劑都是通過(guò)破壞淋巴管畸形內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥，使管腔閉塞，兩者充分混勻不會(huì)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，有協(xié)同作用。把平陽(yáng)霉素與3%聚多卡醇相混合并制成泡沫后，泡沫的空泡作用使硬化劑分子與血管壁接觸面積增大，聚多醇泡沫與內(nèi)皮充分相互作用，而平陽(yáng)霉素將分散在泡沫中，并通過(guò)與聚多醇泡體的協(xié)同作用加強(qiáng)硬化治療的治療效果。另外，泡沫有“驅(qū)血”效應(yīng)，易在淋巴管腔內(nèi)滯留，增加了與淋巴管腔內(nèi)皮細(xì)胞的接觸時(shí)間。將二者聯(lián)合制成泡沫硬化劑還大大減少了兩種硬化劑的用量，尤其是平陽(yáng)霉素，從而減少了并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究中，發(fā)生率最高的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs）為局部腫脹，其次是局部疼痛和發(fā)熱，這與此前多項(xiàng)臨床研究的結(jié)果類(lèi)似[12-14]。平陽(yáng)霉素以及聚多卡醇藥物對(duì)淋巴管壁的損傷導(dǎo)致炎性反應(yīng)發(fā)生，從而使部分患者治療后出現(xiàn)局部腫脹癥狀，這與病灶大小以及硬化劑用量密切相關(guān)，然而硬化劑中所添加的地塞米松作為一種非甾體抗炎藥物，也一定程度上減輕了炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的腫脹。治療后我們對(duì)穿刺處進(jìn)行加壓包扎，住院期間無(wú)一例患者因TRAEs而延長(zhǎng)住院時(shí)間。足夠療程治療結(jié)束后，經(jīng)過(guò)我們的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)經(jīng)平陽(yáng)霉素聯(lián)合3%聚多卡醇硬化治療后的畸形部位不破皮、不留疤、不硬化、不致殘、不復(fù)發(fā)，達(dá)到“無(wú)痕”效果。

本研究尚有一定的局限性，如樣本量較小，得出的結(jié)論不足以代表真實(shí)世界；且為單臂研究，未設(shè)置對(duì)照組，所得結(jié)果無(wú)療效比較。未來(lái)仍需要多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

平陽(yáng)霉聯(lián)合3%聚多卡醇泡沫硬化劑治療大囊型淋巴管畸形，有效率及治愈率高，療效顯著，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，安全性可靠，可作為大囊型淋巴管畸形的首選治療。