25例子宮非典型息肉樣腺肌瘤的臨床特征分析

宋菁華 郭紅燕 韓 欽 于 博

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100191)

子宮非典型息肉樣腺肌瘤(atypical polypoid adenomyoma,APA)是一種含有平滑肌和纖維組織的間質(zhì)內(nèi)嵌不規(guī)則增殖內(nèi)膜腺體的子宮腫瘤,存在惡變潛能。目前病因不明,標(biāo)準(zhǔn)的治療方案及隨訪尚無(wú)共識(shí),也暫無(wú)前瞻性臨床研究。本文回顧性分析我院2010年1月～2022年1月25例APA的臨床資料,對(duì)臨床特點(diǎn)、治療方案及復(fù)發(fā)情況等進(jìn)行分析。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組25例,年齡21～60歲,(34.3±6.4)歲。主要臨床表現(xiàn):異常子宮出血20例,包括月經(jīng)紊亂8例,經(jīng)期延長(zhǎng)5例,經(jīng)量增多4例,經(jīng)間期出血3例;同房后出血1例;絕經(jīng)后出血2例;無(wú)明顯癥狀、體檢超聲提示宮腔內(nèi)異?；芈暬蜃訉m內(nèi)膜增厚2例。婦科查體:3例子宮增大如孕6～10周,均合并子宮肌瘤;22例婦科查體無(wú)明顯異常。盆腔超聲檢查:子宮腔或?qū)m頸管內(nèi)異?；芈?4例,子宮內(nèi)膜增厚或回聲不均11例;子宮內(nèi)膜可見(jiàn)少量血流信號(hào)10例;子宮肌瘤6例(單發(fā)肌壁間肌瘤2例,單發(fā)漿膜下肌瘤1例,多發(fā)子宮肌瘤3例),直徑0.8～5 cm,數(shù)目1～3個(gè);卵巢良性腫瘤1例,直徑2.5 cm;雙側(cè)卵巢多囊樣改變3例。合并不孕癥6例(原發(fā)性不孕4例,繼發(fā)性不孕2例),原發(fā)性高血壓2例,糖尿病1例,甲狀腺功能亢進(jìn)1例。既往行宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉/宮頸息肉切除術(shù)3例。

1.2 方法

均行宮腔鏡檢查+宮腔內(nèi)占位病變切除術(shù)。宮腔檢查鏡為日本Olympus光學(xué)株式會(huì)社6.5 mm診斷用硬性宮腔鏡,宮腔電切鏡為日本Olympus光學(xué)株式會(huì)社9 mm等離子雙極電切系統(tǒng)。術(shù)前15～20 min間苯三酚80 mg靜脈滴注。靜脈全身麻醉。取膀胱截石位,常規(guī)消毒鋪巾,放置窺陰器,0.5%碘伏溶液消毒陰道及宮頸,Hegar擴(kuò)張器逐號(hào)擴(kuò)張宮頸管至10號(hào),等離子雙極宮腔鏡電切系統(tǒng)環(huán)形電極完整切除宮腔內(nèi)病灶,并全面刮取子宮內(nèi)膜。灌流液采用生理鹽水,膨?qū)m壓力80～100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),流速260～300 ml/min,電切功率200 W,電凝功率120 W。將全部組織送病理檢查。根據(jù)宮腔鏡術(shù)后病理結(jié)果,結(jié)合患者年齡、生育愿望等制定后續(xù)治療方案?；颊哂斜Ａ糇訉m或者生育愿望可考慮藥物保守治療,常用藥物包括高效孕激素(醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮)、孕激素(地屈孕酮、黃體酮膠囊)、口服短效避孕藥(媽富隆、優(yōu)思明)等,定期復(fù)查宮腔鏡。如果連續(xù)2次病理結(jié)果評(píng)估子宮內(nèi)膜無(wú)異常,不再定期行宮腔鏡檢查,門(mén)診定期隨診,觀察月經(jīng)情況及復(fù)查超聲。患者無(wú)保留子宮愿望可考慮行子宮切除術(shù)。

2 結(jié)果

2.1 宮腔鏡手術(shù)

23例病變位于宮腔內(nèi),其中19例位于宮底(圖1),4例位于宮腔下段;1例病變位于宮頸管;1例宮腔及宮頸管均存在病變。19例為單發(fā)息肉樣贅生物,其中2例病變表面可見(jiàn)豐富血管,1例病變表面可見(jiàn)粗大的異型血管,病變直徑0.5～5.5 cm,(2.54±1.53)cm;6例為多發(fā)息肉樣贅生物或子宮內(nèi)膜不均勻增厚,其中1例病變表面可見(jiàn)豐富血管,2例病變表面可見(jiàn)粗大的異型血管,病灶直徑0.5～5.0 cm,(2.57±1.77)cm。手術(shù)時(shí)間5～30 min,(17.9±5.9)min;術(shù)中出血2～10 ml,(3.12±1.95)ml。宮腔鏡手術(shù)順利,無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。

圖1 宮腔鏡見(jiàn)病變位于宮腔左前壁,單發(fā),大小約2.0 cm×1.0 cm,形態(tài)欠規(guī)則圖2 顯微鏡下見(jiàn)子宮內(nèi)膜局灶腺體呈非典型性增生伴桑葚樣化生,周?chē)@以增生的纖維肌性組織,符合APA(HE染色 ×10)

2.2 病理診斷

25例病理均為APA(圖2),其中8例合并子宮內(nèi)膜不典型增生,7例合并子宮內(nèi)膜樣癌,2例合并子宮內(nèi)膜息肉,1例合并子宮頸息肉。

2.3 宮腔鏡術(shù)后治療

18例保守治療:年齡21～37歲,(30.9±4.1)歲。13例有生育愿望。6例合并子宮內(nèi)膜非典型增生,3例合并子宮內(nèi)膜樣癌(2例高分化子宮內(nèi)膜樣癌,1例高-中分化子宮內(nèi)膜樣癌):口服高效孕激素(醋酸甲羥孕酮250 mg/d或醋酸甲地孕酮160 mg/d)治療3個(gè)月,行宮腔鏡檢查+分段診刮術(shù),病理提示子宮內(nèi)膜部分腺體萎縮,間質(zhì)蛻膜樣變,符合藥物性子宮內(nèi)膜,繼續(xù)高效孕激素治療,3個(gè)月后再次復(fù)查宮腔鏡檢查+分段診刮術(shù),子宮內(nèi)膜均無(wú)異常。其余9例:月經(jīng)后半周期口服孕激素(地屈孕酮/黃體酮膠囊)10～14 d 4例,口服短效避孕藥(媽富隆/優(yōu)思明)3例,未藥物治療定期隨訪2例。均間隔3～6個(gè)月行宮腔鏡檢查+分段診刮術(shù),子宮內(nèi)膜均無(wú)異常。

7例手術(shù)治療:年齡38～60歲,(43.8±5.7)歲。3例行腹腔鏡全子宮切除+雙側(cè)附件/雙側(cè)輸卵管切除術(shù),其中2例合并子宮內(nèi)膜非典型增生,1例合并子宮肌瘤。4例行腹腔鏡全子宮切除+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)活檢術(shù),均合并子宮內(nèi)膜樣癌(1例高分化子宮內(nèi)膜樣癌,1例高-中分化子宮內(nèi)膜樣癌,1例中分化子宮內(nèi)膜樣癌,1例中-低分化子宮內(nèi)膜樣癌),根據(jù)子宮內(nèi)膜癌美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南術(shù)后相應(yīng)輔助治療。

2.4 隨訪

失訪1例(接受手術(shù)治療者),24例術(shù)后隨訪12～142個(gè)月,(42.8±28.7)月。有生育愿望13例:宮腔鏡術(shù)后妊娠10例,其中自然妊娠4例,促排卵治療或輔助生殖技術(shù)助孕成功妊娠6例,其中3例合并子宮內(nèi)膜樣癌均行輔助生殖技術(shù)助孕成功妊娠;輔助生殖技術(shù)助孕失敗放棄生育3例,其中合并異常子宮出血-排卵障礙2例[口服孕激素后半周期治療1例,放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel releasing intrauterine system,LNG-IUS)1例]。1例接受保守治療者宮腔鏡術(shù)后76個(gè)月因多發(fā)子宮肌瘤行腹腔鏡全子宮切除+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。其余保守治療的4例(包括未藥物治療2例),無(wú)生育愿望,術(shù)后定期隨訪均無(wú)異常。6例手術(shù)治療后隨訪無(wú)異常。

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)

APA通常發(fā)生在育齡期女性,但也可發(fā)生于絕經(jīng)后婦女。本研究生育年齡患者居多,年齡(34.3±6.4)歲,其中絕經(jīng)前23例(92.0%),絕經(jīng)后2例(8.0%)。本組25例APA合并不孕癥6例,不孕癥發(fā)生率24.0%(6/25)。Zhu等[1]報(bào)道39例APA合并不孕癥12例(30.8%),本組合并不孕癥6例(24.0%)。本組最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為異常子宮出血(20/25,80.0%),其次為無(wú)明顯癥狀、體檢超聲提示宮腔內(nèi)異?；芈暬蜃訉m內(nèi)膜增厚(2/25,8.0%),其他癥狀如腹痛、陰道分泌物異常等較罕見(jiàn)。本研究結(jié)果與既往研究[2～4]一致。

3.2 診斷及鑒別診斷

雖然所有患者均行陰道或腹部超聲檢查,但宮腔鏡手術(shù)前很難對(duì)APA進(jìn)行診斷及鑒別診斷。宮腔鏡檢查需要全面評(píng)估子宮內(nèi)膜,術(shù)中應(yīng)仔細(xì)觀察子宮內(nèi)膜厚度、質(zhì)地、血管形態(tài)及宮腔內(nèi)有無(wú)占位性病變。根據(jù)APA患者宮腔鏡檢查結(jié)果,APA病變通常發(fā)生在子宮底,也可見(jiàn)于子宮下段或?qū)m頸管。病變通常為單發(fā),偶有多發(fā),病灶直徑0.1～6.5 cm。APA的外觀形態(tài)與子宮內(nèi)膜息肉、宮頸息肉或子宮黏膜下肌瘤相似,顏色多為黃褐色或灰白色,邊界清晰,質(zhì)地中等,帶蒂或蒂寬,凸向?qū)m腔,表面可能有豐富、粗大血管[1,5]。然而,宮腔鏡無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分APA與子宮內(nèi)膜息肉,APA均需術(shù)后病理檢查確診[6,7]。

3.3 病理特征

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2020年第5版女性生殖腫瘤分類(lèi),APA被歸類(lèi)為混合性上皮-間葉腫瘤[8]。組織學(xué)上,APA由結(jié)構(gòu)復(fù)雜、細(xì)胞具有非典型性的子宮內(nèi)膜腺體和平滑肌瘤或纖維肌瘤性間質(zhì)組成。腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜,大小不一,疏密不等,腺上皮細(xì)胞具有不典型性,細(xì)胞核大、深染,排列極向紊亂,常伴有鱗狀化生,局灶可能出現(xiàn)類(lèi)似分化好的腺癌樣結(jié)構(gòu),其周?chē)g質(zhì)為富于細(xì)胞的平滑肌或纖維平滑肌組織[9]。本組25例病理組織均具有這些特征,符合APA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

近年來(lái),越來(lái)越多的研究探討APA的免疫表型和免疫組化模式,以發(fā)現(xiàn)更多有針對(duì)性的鑒別診斷標(biāo)志物。研究結(jié)果顯示,ER和PR在APA腺體中廣泛表達(dá),Ki-67有不同程度的表達(dá)。APA間質(zhì)成分中a-SMA和SATB2強(qiáng)陽(yáng)性,CD10陰性或部分陽(yáng)性,h-caldesmon陰性或局灶陽(yáng)性[7,10,11]。p16是另一個(gè)主要的間質(zhì)標(biāo)記物,在大多數(shù)APA間質(zhì)成分中呈彌漫陽(yáng)性[6]。

3.4 惡變

雖然APA以前被認(rèn)為是良性病變,但越來(lái)越多的研究表明APA具有惡性潛能。APA可以和子宮內(nèi)膜不典型增生或子宮內(nèi)膜癌共存[12]。本組宮腔鏡術(shù)后病理提示APA合并子宮內(nèi)膜樣癌7例(28.0%),明顯高于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,導(dǎo)致此結(jié)果最可能的原因是本研究病例數(shù)較少。如何識(shí)別具有惡性潛能的APA?首先,APA和子宮內(nèi)膜癌有許多相同的危險(xiǎn)因素,包括肥胖、糖尿病、高血壓和雌激素刺激[2,5]。共同的危險(xiǎn)因素可能導(dǎo)致了這兩種疾病的發(fā)生。其次,與子宮內(nèi)膜不典型增生或子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的分子改變可用于APA惡性潛在風(fēng)險(xiǎn)分層,因?yàn)檫@2種病變具有相似的分子改變。已知的異常包括錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失、MLH-1啟動(dòng)子高甲基化及PTEN表達(dá)缺失[13,14]。此外,在一些APA患者中也發(fā)現(xiàn)了CTNNB1和KRAS基因突變[13,15]。然而,從APA發(fā)展到癌癥的分子遺傳機(jī)制在很大程度上仍然未知,需要進(jìn)一步探索。Longacre等[16]在組織形態(tài)學(xué)上發(fā)現(xiàn)55例APA中有25例的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性與分化良好的子宮內(nèi)膜腺癌難以區(qū)分,因此提出將腺體復(fù)雜程度顯著(結(jié)構(gòu)指數(shù)高)的APA命名為“低惡性潛能APA”(APA of low malignant potential,APA-LMP),以強(qiáng)調(diào)其侵犯子宮肌層的潛在風(fēng)險(xiǎn)及與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)。但目前該方案尚未在臨床上得到進(jìn)一步推廣。因此,評(píng)估危險(xiǎn)因素、分子或遺傳改變以及形態(tài)學(xué)可以幫助我們識(shí)別APA惡性潛能,從而指導(dǎo)臨床治療。

3.5 治療

目前,尚無(wú)APA的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,可根據(jù)患者年齡、婚姻狀況、生育要求、個(gè)人情況及術(shù)后病理結(jié)果等制定個(gè)體化治療方案[9,12]。建議絕經(jīng)期或圍絕經(jīng)期APA患者行全子宮切除術(shù)。如果患者年輕或希望保留生育功能或保留子宮,可選擇保留生育功能的治療方案但術(shù)后嚴(yán)密隨訪。

目前,宮腔鏡被廣泛應(yīng)用于APA的保守治療。Di SpiezioSardo等[17]描述的“四步診療法”具有最低的疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)率,包括步驟1:APA病變完全切除;步驟2:切除病變鄰近的子宮內(nèi)膜;步驟3:切除病變處淺表肌層組織;步驟4:其他部位子宮內(nèi)膜多點(diǎn)活檢。因此,“四步診療法”對(duì)于希望保持生育功能的APA患者是一個(gè)很好的治療選擇。本組18例有生育要求者接受宮腔鏡保守性手術(shù),均無(wú)復(fù)發(fā)。

雌激素的持續(xù)刺激和孕激素的缺乏可能是APA的主要病理機(jī)制。APA的腺體成分ER和PR呈強(qiáng)陽(yáng)性,提示激素治療可能對(duì)APA患者具有保護(hù)作用。藥物特別是孕激素,雖不是一線治療,但可以防止APA復(fù)發(fā)[12]。最常見(jiàn)的保守治療方法包括醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮和LNG-IUS。

3.6 隨訪

接受保守治療的APA患者有較高的復(fù)發(fā)率和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率。一旦患者被診斷為APA,需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,但各項(xiàng)研究的隨訪模式和持續(xù)時(shí)間各不相同?？紤]到APA復(fù)發(fā)、進(jìn)展和合并子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn),建議行基于病理學(xué)的密切隨訪。Nomura等[18]研究顯示宮腔鏡術(shù)后2～5年是APA復(fù)發(fā)或惡變的高峰期,建議術(shù)后密切隨訪5年,前2年每3個(gè)月行經(jīng)陰道超聲檢查、刮宮或?qū)m腔鏡活檢,此后3年每4～6個(gè)月行經(jīng)陰道超聲檢查,此后每年行經(jīng)陰道超聲檢查。此外,如果患者在隨訪期間出現(xiàn)異常子宮出血、宮腔占位性病變等癥狀,應(yīng)同時(shí)進(jìn)行宮腔鏡檢查和子宮內(nèi)膜活檢。

APA是一種少見(jiàn)的發(fā)生于育齡期女性的子宮腫瘤。異常子宮出血和不孕是APA的主要臨床癥狀。婦科超聲檢查只能用于對(duì)子宮狀況的初步評(píng)估,建議在宮腔鏡下進(jìn)行子宮內(nèi)膜病理學(xué)檢查。免疫組織化學(xué)標(biāo)記物的檢測(cè)有助于APA的診斷和鑒別診斷。雖然APA組織學(xué)上是良性疾病,但有復(fù)發(fā)和惡變的傾向。因此,子宮切除術(shù)是圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性的首選治療方案。對(duì)于希望保留生育功能的APA患者,宮腔鏡手術(shù)完全切除病變是首選治療方案,術(shù)后需密切隨訪,定期進(jìn)行婦科超聲、宮腔鏡檢查和子宮內(nèi)膜活檢。本研究為回顧性研究,且樣本量小,保守治療方案不統(tǒng)一,對(duì)于APA的發(fā)病機(jī)制及治療方案仍需要前瞻性、長(zhǎng)期、大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。