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    五味子屬植物抗腫瘤活性及機(jī)制研究進(jìn)展

    2023-10-20 09:11:30李世興劉媛媛張化為宋小妹張東東李玉澤
    中國野生植物資源 2023年9期
    關(guān)鍵詞:五味子細(xì)胞周期通路

    李世興,劉媛媛,張化為,鄧 翀,宋小妹,張東東,李玉澤,王 薇

    (陜西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,陜西 咸陽 712046)

    五味子屬(SchisandraMichx.)植物為木蘭目(Magnoliales)五味子科(Schisandraceae)植物,主要分布于亞洲東部和東南部,全球約有30 種,我國有19 種[1]。其中五味子(S.chinensis)和華中五味子(S.sphenanthera)的干燥果實(shí)已被收錄于《中華人民共和國藥典》(2020 版),具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心的功效[2]。《中華本草》也記載了來源于五味子屬植物的18 種藥材,涉及基源物種12 個,用藥部位囊括根、莖、葉及果實(shí)[3]。研究報道該屬植物的活性成分包括木脂素、三萜、揮發(fā)油、多糖等,具有抗腫瘤、保肝、抗炎及保護(hù)神經(jīng)等作用。近年來,該屬植物的抗腫瘤作用受到了廣泛關(guān)注,現(xiàn)代藥理研究表明五味子屬植物對肝癌、肺癌、乳腺癌及消化道腫瘤具有較好的抑制作用,具有廣闊的開發(fā)前景。本文對五味子屬植物提取物及單體的抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié),以期為抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)。

    1 抗腫瘤活性

    1.1 木脂素類成分的抗腫瘤活性

    木脂素是五味子屬植物的特征性成分,其中聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素是目前從五味子屬植物中分離出的主要木脂素類成分[4],也是五味子屬植物抗腫瘤的主要活性成分之一。目前從五味子屬植物中發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤作用的木脂素類成分主要是從五味子、華中五味子、毛葉五味子(Schisandra pubescens)、合蕊五味子(Schisandra propinqua)、綠葉五味子(Schisandra viridis)及滇藏五味子(Schisandra neglecta)中分離得到的[5-11]。

    1.2 萜類成分的抗腫瘤活性

    近年來,隨著五味子屬植物中一些具有新穎骨架、高度氧化的三萜化合物的發(fā)現(xiàn),五味子三萜的生物活性及藥理作用也受到廣泛關(guān)注。目前,已從五味子屬植物中分離得到一些具有抗腫瘤活性的三萜類化合物,對肝癌、肺癌及乳腺癌細(xì)胞具有較好的細(xì)胞毒活性。此外,Venkanna 等[12]也從五味子果實(shí)中發(fā)現(xiàn)了一些對多種腫瘤細(xì)胞具有抑制活性的倍半萜類化合物。

    1.3 多糖類成分的抗腫瘤活性

    據(jù)報道,五味子多糖對腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移具有顯著的抑制作用,可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)免疫功能等途徑對多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生毒活性[13-15]。五味子屬植物提取物及單體化合物抗腫瘤活性總結(jié)見表1。

    表1 五味子屬植物抗腫瘤活性Tab.1 Antitumor effects of Schisandra Michx.plants

    2 抗腫瘤作用機(jī)制

    2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及壞死

    細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的過程,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是目前腫瘤治療的策略之一。抑制PI3K/AKT、激活半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(Caspases)信號通路在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的過程中起著重要作用。研究表明,五味子屬植物的多種成分可以影響B(tài) 淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)家族蛋白的表達(dá),調(diào)控Caspases 級聯(lián)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡對癌細(xì)胞發(fā)揮其毒活性[19,27,40-41,48]。五味子甲素(Schisandrin A, Sch A)具有調(diào)節(jié)PI3K/AKT/NF-κB、HIF-1α/CXCR4 通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)妊娠絨癌及結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡的作用[42-43]。研究表明五味子乙素(Schisandrin B, Sch B)可通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,調(diào)節(jié) PI3K/Akt-mTOR-MMP-9、HOTAIR-micoRNA-125a-mTOR、circ_0009112/miR-708-5p 軸 及PI3K/AKT 信號通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[20,44-46]。五味子丙素(Schisandrin C, Sch C)能劑量依賴性的誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡[24]。而戈米辛 N 能抑制肝癌細(xì)胞中PI3K/AKT 并調(diào)節(jié)mTOR-unc-51 樣激酶1(Unc-51 like kinase 1, ULK1)通路,促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡[21]。除通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路外,戈米辛 L1可以通過調(diào)節(jié)還原型輔酶Ⅱ(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶的水平或引起質(zhì)膜不對稱的喪失來引起癌細(xì)胞凋亡[22]。而schisantherin F及五味子多糖可引起黑色素瘤及腎癌細(xì)胞線粒體功能障礙,誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[11,47]。此外,Jung 等[23]發(fā)現(xiàn)從五味子果實(shí)中分離得到戈米辛 J可引起乳腺癌細(xì)胞凋亡及壞死性凋亡。

    2.2 引起細(xì)胞周期阻滯

    細(xì)胞周期分為G1、S、G2、M 四個階段,這一進(jìn)程受細(xì)胞周期依賴激酶(Cyclin-dependent kinase,CDK)及周期蛋白的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn),五味子屬植物的多種有效物質(zhì)可以抑制細(xì)胞周期蛋白 D1、D3、E、成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein,pRb)、CDK 4、CDK 6的表達(dá),激活p53、p21、p27的表達(dá),引起腫瘤細(xì)胞周期阻滯[26,29,49-52]。Zhu 等[50]研究表明低濃度的Sch A(10~20 μmol/L)誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞G1/S 期細(xì)胞周期阻滯,而隨著濃度的增加(20~50 μmol/L),可引起G2/M 期細(xì)胞周期阻滯及細(xì)胞凋亡。Anwulignan 可以通過直接靶向抑制JAK1蛋白激酶的活性,抑制JAK1 信號通路來抑制肺癌進(jìn)展[29]。Sch B 可通過阻止IL-6 誘導(dǎo)的STAT3 激活并抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和集落形成來抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的生長[53]。Wang 等[25]發(fā)現(xiàn)五味子酯甲(Schisantherin A,SA)具有誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞G2/M 期細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡的作用,機(jī)制可能是通過激活ROS/JNK 通路并抑制核紅素2(Nuclear erythroid 2-related factor 2,Nrf2)而發(fā)揮抗腫瘤活性。Maharjan 等[54-55]研究發(fā)現(xiàn)戈米辛G 通過抑制AKT 磷酸誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞及結(jié)腸癌細(xì)胞周期停滯。schisandrolic acids、isoschisandrolic acids 可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯來發(fā)揮作用,但其作用缺乏選擇性[56]。

    2.3 抑制血管生成

    血管生成在癌癥的發(fā)展過程中起著重要的作用,腫瘤刺激形成新血管為其輸送氧氣及營養(yǎng)物質(zhì),其中血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是腫瘤血管生成的關(guān)鍵介質(zhì),因此VEGF 已成為治療癌癥的潛在靶標(biāo)之一[57]。研究發(fā)現(xiàn),五味子多糖可以抑制VEGF 的表達(dá),阻斷血管生成誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以抑制腫瘤生長[58-59]。Sch B具有降低VEGF 的表達(dá),抑制VEGF/PI3K/AKT 信號通路的激活,降低肝癌及結(jié)腸癌細(xì)胞活性的作用[60-61]。

    2.4 抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲

    腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者死亡的重要原因,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移是阻止癌癥進(jìn)展的有效途徑之一。Sch A、Sch B、SA、戈米辛 A 及α-Cubebenoate 可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子N-鈣粘蛋白(N-cadherin)、E-鈣粘蛋白(E-cadherin)水平抑制腫瘤細(xì)胞細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化,降低金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9 的表達(dá)破壞腫瘤細(xì)胞基底膜成分來抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、遷移和侵襲[62-67]。向玲寶[68]等研究表明,Sch B 還可能通過抑制Wnt/β-catenin 的激活來抑制膀胱癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、遷移和侵襲。

    2.5 調(diào)節(jié)糖代謝

    多數(shù)癌細(xì)胞通過高速率的糖酵解來滿足自生對能量的需求,抑制糖酵解是降低癌細(xì)胞活性的有效途徑之一。相關(guān)研究表明戈米辛 J可通過抑制已糖激酶 II(Hexokinase II, HKII)與線粒體電壓依賴性陰離子通道 (Voltage-dependent anion channel,VDAC)的結(jié)合,抑制有氧糖酵解、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激來抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展[69]。SA 以調(diào)節(jié)葡萄糖代謝并減少葡萄糖和乳酸的產(chǎn)生而抑制肝癌細(xì)胞增殖和遷移[70]。

    2.6 聯(lián)合化療藥物抑制腫瘤活性

    腫瘤患者在長期使用化療藥物后會產(chǎn)生耐藥性,這也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的高度表達(dá)會限制藥物對特定部位的滲透,降低藥物的生物利用度[71]。研究表明Sch A 能通過增加細(xì)胞內(nèi)多柔比星(Doxorubicin,DOX)的積累,抑制P-gp 的表達(dá),增強(qiáng)DOX 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,特異性逆轉(zhuǎn)MCF-7 抗DOX 細(xì)胞中P-gp介導(dǎo)的對DOX 的抗性[72]。五味子醇甲在不降低Pgp 的表達(dá)的情況下,提高對Pgp-底物復(fù)合物功能的干擾,恢復(fù)長春花堿誘導(dǎo)的HepG 2 多藥耐藥、Pgp過表達(dá)亞系(HepG2-DR)的G2/M 期停滯[73]。而Sch B 與戈米辛A 提高紫杉醇(Paclitaxel, PTX)的抗癌作用,是通過增強(qiáng)PTX 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞遷移的能力,或增強(qiáng) PTX 誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯實(shí)現(xiàn)[74-75]。此外,合蕊五味子地上部分得到的三萜類化合物PC3-15可以直接與重組人泛素偶聯(lián)酶H5(Ubiquitin conjugating enzyme H5, UbcH5)酶結(jié)合,抑制UbcH5 介導(dǎo)的p62 泛素化,增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對拉帕替尼的敏感性[76]。五味子低分子量多糖(SCPP11)可以增強(qiáng)5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil, 5-Fu)的抗腫瘤活性,同時減輕5-Fu引起的體重減輕、自由基損傷及免疫器官萎縮[77]。五味子屬植物抗腫瘤作用機(jī)制及機(jī)制路線圖如表2及圖1所示。

    圖1 五味子屬植物抗腫瘤作用機(jī)制圖Fig.1 Pattern diagram of the antitumor mechanism of Schisandra Michx.plants

    表2 五味子屬植物抗腫瘤作用機(jī)制Tab.2 The antitumor mechanism of Schisandra Michx.plants

    3 總結(jié)與展望

    目前臨床的治療惡性腫瘤的方法仍以放療與化療為主,但隨著化療藥物的廣泛使用,其毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)也逐漸顯現(xiàn)。發(fā)掘新的抗腫瘤藥物的重要性也逐漸顯現(xiàn)。而中醫(yī)藥在防治腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā),提高患者生存質(zhì)量方面取得了一定的成績[78]。目前中醫(yī)有采用益氣健脾、化瘀解毒的方法治療惡行腫瘤[79]。五味子屬植物藥用歷史悠久,該屬植物果實(shí)具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心的功效,根、莖、葉多有行氣活血、散瘀消腫的作用?,F(xiàn)代藥理研究也證明,該屬植物具有抑制腫瘤增殖與遷移、提高機(jī)體免疫、增強(qiáng)抗腫瘤靶向藥藥效的作用。

    五味子屬植物有效成分豐富多樣,其中木脂素、三萜及多糖類化合物是其抗腫瘤的主要活性成分,其可通過調(diào)節(jié)NF-κB、PI3K/AKT、MAPK、HIF-1α/CXCR4、JNK、FAK/MLC、Wnt/β-catenin 等信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞周期、抑制腫瘤血管生成及調(diào)節(jié)免疫等機(jī)制抑制腫瘤的增殖。也可與目前臨床常用的化療藥物聯(lián)用,起到增效減毒的作用,在臨床與保健等領(lǐng)域顯示出較好的研究開發(fā)前景。然而當(dāng)前的研究主要集中于聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素,對一些活性較好的三萜類及倍半萜類化合物的作用機(jī)制尚未展開研究。且相關(guān)研究多停留在細(xì)胞或動物實(shí)驗,對化合物的體內(nèi)代謝途徑的研究較為匱乏,其藥理作用也有待臨床試驗驗證。此外,對五味子屬抗腫瘤化學(xué)成分的構(gòu)效關(guān)系研究較少,這也是限制其開發(fā)利用的原因之一。因此,還需進(jìn)一步開展臨床試驗及化合物結(jié)構(gòu)與藥理作用相關(guān)的研究,以便為今后的臨床用藥及新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。

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