兒童四肢骨肉瘤保肢治療臨床療效分析

杜俊煒 張強(qiáng) 武峻申 楊文鵬 江仁兵

骨肉瘤起源于間葉細(xì)胞，是最常見(jiàn)的原發(fā)性骨惡性腫瘤[1]。骨肉瘤在各個(gè)年齡段均可發(fā)病，且以青少年居多，常常發(fā)生于膝關(guān)節(jié)周圍。手術(shù)和化療是治療骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案，手術(shù)方式主要分為保肢術(shù)和截肢術(shù)，以往臨床上多采取截肢的方法，但這對(duì)患者身心是一次重大的打擊[2]。隨著新輔助化療理念和廣泛切除的外科原則的不斷深入，兒童四肢骨肉瘤從截肢手術(shù)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｖ中g(shù)，患者生活質(zhì)量有了質(zhì)的提升，總生存率從20%提高到70%[3-4]。然而影響兒童四肢骨肉瘤保肢的因素諸多，轉(zhuǎn)移是影響骨肉瘤患者預(yù)后重要的因素之一，其中肺轉(zhuǎn)移約占總數(shù)的80%，也是導(dǎo)致患者死亡的最重要因素[5]。因此早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶并采取積極的治療措施，可顯著延長(zhǎng)患者的生存率。本研究通過(guò)收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2010年1月至2021年10月兒童四肢骨肉瘤保肢患者資料，分析影響其預(yù)后的相關(guān)情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2010年1月至2021年10月骨肉瘤的患者病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤18歲；②經(jīng)臨床、影像和病理證實(shí)為骨肉瘤；③行保肢治療；④隨訪資料齊全者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病；②隨訪中因非骨肉瘤的原因死亡。

1.2 治療方法

所有患者術(shù)前均行新輔助化療，采用AP方案（阿霉素80 mg/m2+順鉑100 mg/m2）4個(gè)周期。新輔助化療結(jié)束后再行影像學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)估，并制定手術(shù)方案（人工假體置換、自體/異體骨重建）。術(shù)后輔助化療方案：①對(duì)于術(shù)前化療療效好（腫瘤壞死率≥90%）的患者繼續(xù)原化療方案；②對(duì)于術(shù)前化療療效不佳（腫瘤壞死率＜90%）的患者調(diào)整原化療方案：阿霉素80 mg/m2、大劑量甲氨蝶呤12 g/m2、順鉑100 mg/m2、異環(huán)磷酰胺12 g/m2交替使用至少6個(gè)周期。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①對(duì)比兩組患者的性別、年齡、發(fā)生部位、堿性磷酸酶、Enneking分期、手術(shù)方式、腫瘤最大直徑是否≥10 cm、病理類型、是否規(guī)律完成化療、腫瘤壞死率、是否局部復(fù)發(fā)以及術(shù)后是否肺轉(zhuǎn)移等資料進(jìn)行單因素分析。②將單因素中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入多因素回歸分析，篩選影響兒童四肢骨肉瘤預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.4 隨訪情況

所有患者通過(guò)電話或門診隨訪，每3個(gè)月隨訪一次。記錄患者術(shù)后相關(guān)情況，如有無(wú)規(guī)律完成化療及術(shù)后有無(wú)轉(zhuǎn)移灶等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，利用Kaplan-Meier法對(duì)患者相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析。對(duì)于有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的（P＜0.05）因素應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

通過(guò)分析有75例患者行手術(shù)治療，剔除截肢患者10例，最終本研究納入65例患者（保肢率為86.7%）。其中男36例（55.4%），女29例（44.6%），男女比例為1.2∶1。確診時(shí)年齡為4 ～ 18歲，平均（13.9±3.3）歲，其中男性平均為（14.8±3.3）歲，女性平均為（12.8±3.3）歲。

2.2 骨肉瘤術(shù)后預(yù)后情況分析

65例兒童四肢骨肉瘤保肢患者隨訪6 ～ 116個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為（30.0±27.5）個(gè)月，中位生存時(shí)間為47個(gè)月。1年內(nèi)總生存率為82.7%，3年內(nèi)總生存率為53.6%，5年內(nèi)總生存率為40.5%，生存曲線圖詳見(jiàn)圖1。

圖1 兒童四肢骨肉瘤保肢總生存曲線圖

本研究將兒童四肢骨肉瘤患者按照相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行分組。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)分析顯示腫瘤最大直徑是否≥10 cm、是否規(guī)律完成化療、腫瘤壞死率是否≥90%以及術(shù)后是否肺轉(zhuǎn)移與兒童四肢骨肉瘤預(yù)后情況有明顯相關(guān)性（P＜0.05），單因素分析詳見(jiàn)表1。

表1 兒童骨肉瘤保肢患者預(yù)后情況單因素分析

對(duì)于影響術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析中P＜0.05的指標(biāo)進(jìn)行Cox多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤最大直徑≥10 cm、未規(guī)律完成化療、腫瘤壞死率＜90%以及出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移是影響兒童骨肉瘤保肢患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），COX多因素分析詳見(jiàn)表2。其對(duì)應(yīng)的術(shù)后生存曲線圖見(jiàn)圖2。

表2 影響兒童骨肉瘤保肢患者預(yù)后COX回歸多因素分析

圖2 A. 腫瘤最大直徑是否≥10 cm生存曲線圖，3年內(nèi)總生存率分別為腫瘤最大直徑≥10 cm組33.2%、＜10 cm組88.1%；B. 是否規(guī)律完成化療生存曲線圖，3年內(nèi)總生存率分別為完成化療組78.9%，未完成化療組36.4%；C. 腫瘤壞死率是否≥90%生存曲線圖，3年內(nèi)總生存率分別為腫瘤壞死率≥90%組71.0%，＜90%組36.9%；D. 術(shù)后肺轉(zhuǎn)移情況生存曲線圖，3年內(nèi)總生存率分別為未轉(zhuǎn)移組89.6%，轉(zhuǎn)移組25.2%

3 討論

骨肉瘤是最常見(jiàn)的惡性骨腫瘤，在兒童中具有高度惡性和致殘率，5年疾病自然病程的存活率僅為10% ～ 20%，普通型骨肉瘤是其最常見(jiàn)的亞型，約占所有骨肉瘤類型的80%[6]。本研究顯示，女性的發(fā)病高峰比男性要早，可能是因?yàn)楣侨饬龅陌l(fā)生與生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)，但本研究與既往的研究結(jié)果一致，男女患者的生存率無(wú)明顯差異，這也解釋了骨肉瘤不是一個(gè)與性激素分泌相關(guān)的腫瘤[7]。

目前對(duì)于兒童四肢骨肉瘤患者，保肢治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一，有將近90%的患者接受保肢手術(shù)，成功率高達(dá)80%[8]。本研究結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑≥10 cm、未規(guī)律完成化療、腫瘤壞死率＜90%以及出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移是影響兒童骨肉瘤保肢患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wei等[9]分析了83例骨肉瘤預(yù)后相關(guān)因素，腫瘤直徑不是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后輔助化療次數(shù)＜6次是骨肉瘤患者死亡的重要影響因素。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)骨肉瘤出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者，其組織學(xué)類型和原發(fā)腫瘤直徑與總生存期顯著相關(guān)[10]。對(duì)此筆者認(rèn)為腫瘤直徑是對(duì)預(yù)后是有影響的，腫瘤直徑越長(zhǎng)其T分期越高，惡性程度也隨著增高。在兒童骨肉瘤的治療中，化療起著舉足輕重的作用。目前臨床常用的化療藥物主要為大劑量甲氨蝶呤、順鉑、表柔比星等[11]。新輔助化療可促使腫瘤邊界清晰化并縮小腫瘤，使得手術(shù)更安全、順利地進(jìn)行。有研究顯示，術(shù)前新輔助化療可顯著降低骨肉瘤中谷氨酰胺酶1（GLS1）的表達(dá)，有效提高骨肉瘤的保肢治療效果[12]。但有部分兒童骨肉瘤患者對(duì)化療不敏感（腫瘤壞死率＜90%），因此對(duì)于這類患者常常有較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其生存率也相對(duì)較低。上海一項(xiàng)保肢治療膝關(guān)節(jié)周圍骨肉瘤的長(zhǎng)期隨訪顯示，未完成術(shù)前新輔助化療、術(shù)后化療延遲（＞21 d）是兒童骨肉瘤預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而腫瘤壞死率＜90%是局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該結(jié)果和本研究結(jié)果相一致，因此全程規(guī)律地完成化療是十分必要的，可有效提高兒童四肢骨肉瘤保肢的生存率[13]。腫瘤轉(zhuǎn)移是影響患者轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的重要因素之一，骨肉瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是臨床醫(yī)生最棘手的問(wèn)題。相較于非轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后普遍較差，其5年生存率不超過(guò)20%[14]。在骨肉瘤轉(zhuǎn)移患者中，以肺轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究分析了16年內(nèi)共計(jì)336例四肢骨肉瘤患者，結(jié)果顯示局部腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因，也是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。

治療兒童骨肉瘤的手術(shù)方式有很多，Ayerza等[16]分析了不同手術(shù)方式對(duì)骨肉瘤患者生存率的影響，結(jié)果顯示保肢手術(shù)的患者生存率相對(duì)較高，因?yàn)楸Ａ袅酥w，故提高了患者的生活質(zhì)量。因此專家們一致認(rèn)為若無(wú)其他手術(shù)禁忌證的情況下，兒童四肢骨肉瘤患者應(yīng)首選保肢治療[17]。對(duì)于保肢手術(shù)，其重建方法有很多，如人工假體置換、自體或異體骨移植等[18]。應(yīng)用最廣泛的保肢手術(shù)是腫瘤型人工假體，英國(guó)一項(xiàng)研究顯示18例16歲以下的兒童，他們接受了保留骨骺定制腫瘤型假體的保肢手術(shù)，其5年總生存率為78%，且未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，此手術(shù)方法可以保護(hù)骺板的生長(zhǎng)、肢體長(zhǎng)度和關(guān)節(jié)功能[19]。但鑒于骨肉瘤保肢手術(shù)的復(fù)雜性，應(yīng)用人工假體置換后的翻修率也相對(duì)較高[20]。

雖然本研究結(jié)果數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶升高對(duì)預(yù)后有明顯影響，但有92.3%（60/65）兒童出現(xiàn)堿性磷酸酶升高。一項(xiàng)薈萃分析顯示血清堿性磷酸酶升高與骨肉瘤總生存率低有密切關(guān)系，該指標(biāo)是反映患者預(yù)后的有效標(biāo)志物[21]。Vasquez等[22]也發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清堿性磷酸酶升高和新輔助化療后腫瘤壞死率低都是骨肉瘤預(yù)后不良的重要因素，這提示我們應(yīng)優(yōu)化分期和強(qiáng)化治療，以提高患者的生存率。目前大部分醫(yī)生都面臨著相同問(wèn)題，兒童骨肉瘤患者的依從性相對(duì)較差，常常存在患者未規(guī)律完成化療、失訪率高等問(wèn)題。中國(guó)一項(xiàng)10年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤患者1年失隨訪率高達(dá)39.2%，這對(duì)兒童骨肉瘤患者預(yù)后影響極大[23]。

綜上所述，對(duì)于兒童四肢骨肉瘤患者應(yīng)首選保肢手術(shù)治療。腫瘤最大直徑≥10 cm、是否規(guī)律完成化療、腫瘤壞死率及肺轉(zhuǎn)移情況是影響兒童四肢骨肉瘤保肢患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此早發(fā)現(xiàn)、早治療以及全程規(guī)律地完成化療并預(yù)防肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生是治療骨肉瘤的關(guān)鍵。