高血壓流行病學(xué)和臨床特征的性別差異研究進(jìn)展

陳梅香

高血壓是全球死亡率和影響人類健康的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，并與動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死和心肌病等心血管疾病廣泛相關(guān)[1-2]。高血壓是一個(gè)復(fù)雜的疾病，涉及多個(gè)器官系統(tǒng)，是心臟病的主要可改變的危險(xiǎn)因素。高血壓通常被稱為“沉默殺手”，許多高血壓患者直到病情惡化后才知道自己患有這種疾病?？刂撇患训母哐獕撼?huì)導(dǎo)致許多并發(fā)癥，包括但不限于心臟病發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈瘤、心力衰竭、腎功能衰竭和癡呆。目前全世界范圍內(nèi)的血壓控制率并不理想，高血壓仍然是全球心血管疾病中的一個(gè)研究熱點(diǎn)。同時(shí)，高血壓間接加重心力衰竭和腎功能障礙，在世界范圍內(nèi)存在性別差異[2]。根據(jù)國家健康和營養(yǎng)調(diào)查顯示，青年人對(duì)高血壓的認(rèn)識(shí)和治療有較大改善，青年人的血壓控制率較低，尤其是年輕男性[3]。女性和男性高血壓治療的具體指南尚未制定出來。導(dǎo)致高血壓的主要機(jī)制在男性和女性中起著不同的作用，包括腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）、交感神經(jīng)活動(dòng)（sympathetic nervous activity，SNA）、性激素、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）和免疫系統(tǒng)[4-6]。本篇綜述將重點(diǎn)討論高血壓的臨床特征和決定因素的性別差異以及高血壓的潛在機(jī)制。

1 高血壓流行病學(xué)、臨床特征的性別差異

既往研究表明，高血壓患病率和藥物治療隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，而血壓水平低于140/90 mmHg的老年婦女血壓控制率明顯較低[2]。在60歲以下、60～79歲和80歲及以上年齡組，男性控制率分別為38%、36%和38%，女性控制率分別為38%、28%和23%[5]。根據(jù)美國預(yù)防、檢測(cè)聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告高血壓的評(píng)估與治療，在美國20歲以上的男性中34.5%的人患有高血壓，女性中33.4%的人患有高血壓。數(shù)據(jù)來自NHANES顯示，男性高血壓前期患病率高于女性（45%vs. 27%）[3，6]。最近發(fā)表的一份針對(duì)250 741例的報(bào)告來自13個(gè)國家（120 605例男性和130 136例女性），研究表明高血壓前期的合并患病率為男性40%，36.1%的男性高血壓患者和62.1%的女性高血壓患者正在服用處方藥來降低血壓[7-8]。青春期女性在月經(jīng)所有周期夜間收縮壓均明顯低于男性[8]。男性的日收縮壓明顯高于濾泡期女性[8]。一般而言，年輕女性的收縮壓平均值和夜間高血壓頻率較同齡男性低，這種現(xiàn)象并未在老年人中存在。女性高血壓患者無夜間尿頻與左心室質(zhì)量指數(shù)高于男性相關(guān)[8]。

2 高血壓治療與預(yù)后的性別差異

歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)高血壓推薦噻嗪類利尿劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑作為一線抗高血壓治療，女性高血壓患者更傾向于服用利尿劑，而男性高血壓患者則傾向于服用β-阻滯劑、ACEI和鈣通道阻滯劑[9]。副作用的性別差異可能是這些抗高血壓藥物選擇的一個(gè)可能解釋。與男性相比，使用ACEI治療的女性更容易咳嗽，更容易發(fā)生與二氫吡啶鈣通道阻滯劑相關(guān)的血管舒張[8]。在一項(xiàng)前瞻性研究中，通過調(diào)查氨氯地平單藥治療的效果，女性舒張期血壓水平的降低和高血壓控制率均高于男性。此外，血管緊張素受體阻滯劑加氫氯噻嗪組合導(dǎo)致女性血壓水平遠(yuǎn)低于男性[9]。女性接受治療的人數(shù)是多于男性的，但是從目前高血壓的控制率以及血壓達(dá)標(biāo)率來看，女性目前仍然低于男性，對(duì)高血壓的藥物反應(yīng)上也存在性別差異，在氯沙坦干預(yù)降低終點(diǎn)高血壓（losartan intervention for endpoint reduction in hypertension，LIFE）研究表明，女性因用藥后心絞痛需住院治療氯沙坦組比阿替洛爾組多，而在男性中則不存在明顯差異[9]。與以阿替洛爾為基礎(chǔ)的治療相比，以氯沙坦為基礎(chǔ)的治療減少了女性總體心血管事件和中風(fēng)的發(fā)生率，降低了總死亡率，并減少了高血壓婦女的新發(fā)糖尿病。此外研究中的女性有更多的不良事件，但嚴(yán)重的降壓藥相關(guān)不良事件比男性少，這表明降壓藥有性別特異性的不良反應(yīng)[10]。

3 高血壓在決定因素上的區(qū)別

3.1 腎素血管緊張素系統(tǒng)在高血壓性別差異中的作用

RAS是已知的導(dǎo)致高血壓發(fā)展和控制的性別差異的最重要機(jī)制之一[11-13]。血管緊張素原在肝臟中合成，腎素將血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶進(jìn)一步將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ可以與體內(nèi)的2個(gè)受體中的1個(gè)結(jié)合：AT1受體或AT2受體。當(dāng)與血管緊張素Ⅱ型1受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptors，AT1R）結(jié)合時(shí)，血管緊張素Ⅱ會(huì)收縮血管，增加鈉的重吸收，導(dǎo)致血壓升高。相反，與AT2受體結(jié)合的血管緊張素Ⅱ會(huì)觸發(fā)血管舒張和利鈉。血管緊張素（1-7）是RAS的一種血管舒張肽，它與Mas受體結(jié)合，增加NO的產(chǎn)生，觸發(fā)血管舒張，并誘導(dǎo)利鈉。雄性自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）在血管和腎臟中的AT1R mRNA和蛋白表達(dá)更高，而雌性大鼠的血管緊張素Ⅱ型2受體（angiotensin Ⅱtype 2 receptors，AT2R）表達(dá)更高。雌性SHR的腎Ang（1-7）水平也高于男性，盡管腎Ang Ⅱ水平在性別之間差異不大。雄性SHR中AT1R的表達(dá)更高，而雌性中AT2R的表達(dá)更高，這意味著在雄性的主動(dòng)脈和腸系膜微血管中對(duì)Ang Ⅱ的收縮增強(qiáng)。高血壓雄性SHR對(duì)慢性和急性Ang Ⅱ誘導(dǎo)的血壓升高也更敏感，而在雄性SHR中，慢性輸注血管緊張素Ⅱ后的血壓升高更大，部分是由血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激增加介導(dǎo)的。相比之下，在ARB治療期間，雌性SHR中血管緊張素（1-7）的產(chǎn)生減弱了血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血壓增加和雌性SHR中Ang（1-7）的增加還有助于雌性中ARB降低血壓的作用。高血壓雌性大鼠Ang Ⅱ-AT1-ACE軸的激活和非經(jīng)典ACE2-Ang-（1-7）-mas軸的激活水平高于雄性，Ang Ⅱ輸注有助于雄性小鼠升高血壓水平。值得注意的是，這些性別差異在AT2受體敲除小鼠中被消除，這表明AT2在年輕雌性小鼠中具有心血管保護(hù)作用。在一項(xiàng)腎移植研究，已確定RAS在調(diào)節(jié)小鼠高血壓性別差異中的作用，其中同性腎移植C57Bl/6小鼠對(duì)高血壓有更大的升壓反應(yīng)。Ang Ⅱ輸注雄性小鼠比雌性小鼠更有效[12]。從男性到女性的腎移植增加了對(duì)Ang Ⅱ的加壓反應(yīng)，而女性的腎移植到男性的腎移植則減弱了對(duì)Ang Ⅱ的加壓反應(yīng)。女性腎移植到男性時(shí)Ang Ⅱ的壓力反應(yīng)低于男性對(duì)男性或男性對(duì)女性。同時(shí)，AT1受體水平在雌性向雄性移植中升高，而在雄性向雌性移植中降低[12]。提示性染色體和性激素在血管內(nèi)皮素介導(dǎo)的加壓反應(yīng)中有調(diào)節(jié)作用。ACE2是一種將Ang Ⅱ轉(zhuǎn)化為Ang-（1-7）的單羧基肽酶Apelin，是第二種底物ACE2作為心血管保護(hù)肽[18]。這2個(gè)ACE2和Apelin位于人的X染色體上，通過調(diào)節(jié)炎癥、纖維化和心血管重塑發(fā)揮保護(hù)作用，在控制血壓中起著至關(guān)重要的作用[13]。ACE2基因變異可能是高血壓婦女循環(huán)Ang-（1-7）水平的決定因素。ACE2 rs2074192和rs2106809的罕見等位基因與女性高血壓患者循環(huán)中Ang-（1-7）水平降低有關(guān)；ACE2單倍型CAGC與循環(huán)Ang-（1-7）水平升高相關(guān)，而TAGT與女性高血壓患者循環(huán)Ang-（1-7）水平降低相關(guān)[14]。ACE2/Apelin信號(hào)單核苷酸多態(tài)性的分析可能為認(rèn)識(shí)高血壓的性別差異提供一種新的方法。針對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物被廣泛應(yīng)用于高血壓治療，這在很大程度上是由于LARAGH的努力和進(jìn)展。LARAGH博士發(fā)現(xiàn)腎素在高血壓血壓升高和相關(guān)內(nèi)器官損傷中的核心作用。這項(xiàng)工作為開發(fā)2種抗高血壓藥物提供了基礎(chǔ)和理論基礎(chǔ)，這些藥物仍然是治療高血壓、ACEI和ARB的一線防御。盡管高血壓男性和女性都常規(guī)使用ACEI和ARB治療，但最近有大量文獻(xiàn)描述了RAS激活和抑制反應(yīng)的性別和性別差異，一般來說，男性對(duì)經(jīng)典RAS的激活（Ang Ⅱ、AT1R、ACE）有更大的表達(dá)水平和生理反應(yīng)，而女性對(duì)非經(jīng)典RAS的激活[Ang（1-7）、AT2R、Mas受體、ACE2]有更大的表達(dá)水平和生理反應(yīng)。

3.2 雌激素和雄激素在高血壓進(jìn)展中的性別差異

性激素在血壓調(diào)節(jié)中起著重要的作用。內(nèi)源性和外源性雌激素均證明可降低絕經(jīng)后高血壓婦女的血壓水平[15]。卵巢切除手術(shù)可使雌性大鼠收縮壓（systolic blood pressure，SBP）水平升高，而17β-雌二醇雌激素替代治療可通過促進(jìn)血管擴(kuò)張和增強(qiáng)血管而使SBP水平降低；此外，雌激素通過增加內(nèi)皮NO合酶/NO信號(hào)的激活引起血管舒張和降低血壓水平[16]。17β-雌二醇可通過抑制Ang Ⅱ和ET-1等強(qiáng)效血管收縮劑的合成，間接降低大鼠的血壓水平。與雄性大鼠相比，雄激素補(bǔ)充劑有助于雌性正常血壓大鼠的血壓水平升高。此外，最近的觀察也支持睪酮和高血壓之間的聯(lián)系，閹割可以減少高血壓的發(fā)展，長(zhǎng)期使用睪酮治療導(dǎo)致去勢(shì)雄性大鼠、正常雌性大鼠和去卵巢雌性高血壓大鼠的血壓水平出現(xiàn)不可逆的升高[16]。

3.3 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和腎臟在高血壓性別差異中的作用

已知腎臟在血壓的控制中起著核心作用，特別是血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血壓升高，使用腎臟交叉移植策略來分離全身和腎臟AT1AR的作用。腎臟AT1AR主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)雄性小鼠Ang Ⅱ的高血壓作用。腎臟也是調(diào)節(jié)血壓對(duì)血管緊張素Ⅱ反應(yīng)的性別差異的中心。通過對(duì)C57BL/6小鼠的性別腎移植研究，發(fā)現(xiàn)雌性腎臟中血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的雄性小鼠血壓增加減弱，而雄性腎臟沒有，而接受雄性腎臟的雌性腎臟表現(xiàn)出更強(qiáng)勁的血壓增加。接受雄性腎臟治療的雌性小鼠對(duì)血管緊張素Ⅱ的血壓反應(yīng)增強(qiáng)與促炎細(xì)胞因子的增加相關(guān)?；谠絹碓蕉嗟奈墨I(xiàn)將免疫細(xì)胞激活與血管緊張素Ⅱ高血壓的發(fā)展聯(lián)系起來，很容易推測(cè)炎癥和免疫系統(tǒng)的性別差異可能是Ang Ⅱ高血壓性別差異的基礎(chǔ)。高血壓是一種機(jī)體低度炎癥狀態(tài)。免疫抑制劑霉酚酸酯可降低男性和女性的血壓水平，女性作用更大[18]。女性的免疫系統(tǒng)反應(yīng)更強(qiáng)，因?yàn)樗齻兊腦X染色體不完全失活，而XX染色體承載著許多與免疫功能調(diào)節(jié)相關(guān)的基因[17]。高血壓患者的T細(xì)胞存在性別差異，腎臟中T細(xì)胞的活化導(dǎo)致男性高血壓的發(fā)展。Ang Ⅱ輸注后雄性小鼠的血壓高于雌性小鼠，而T細(xì)胞缺陷小鼠的性別差異消失。雄性T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞缺陷小鼠中會(huì)加重雄性而非雌性受體小鼠的高血壓，這表明宿主性別在高血壓免疫調(diào)節(jié)易感性中的調(diào)節(jié)作用。健康女性的循環(huán)分化群集（CD4）陽性（CD4+）T細(xì)胞水平高于男性。與此同時(shí)，與男性相比，從女性體內(nèi)分離出的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生更多的干擾素-γ，而白細(xì)胞介素-17水平較低[18]。女性SHR中循環(huán)CD3+較多，CD4+和促炎CD3+/CD4+/RORΓ+Th17細(xì)胞，而男性有更多的免疫抑制CD3+/CD4+/Foxp3+T調(diào)節(jié)細(xì)胞，需要更多的臨床研究來全面定義健康和高血壓男性和女性的T細(xì)胞表型和功能，并以性別依賴的方式提高高血壓的控制率。

3.4 ET-1在高血壓性別差異中的作用

ET-1介導(dǎo)的血管收縮通過增強(qiáng)NO的血管擴(kuò)張而增加ET1A和（或）降低ET1B活性與高血壓的病因有關(guān)。ET1A受體在雄性高血壓大鼠中高于雌性[19]。ET1A選擇性拮抗劑和雙重ET1A/B拮抗劑均可降低血壓水平，而選擇性ET1B拮抗劑可升高雄性高血壓大鼠的血壓。此外，中年和老年男性比同齡女性承受更大的ET1A受體介導(dǎo)的血管收縮張力。由于ET1A受體是血管系統(tǒng)中主要的受體亞型，這種血管收縮劑張力的性別差異可能是導(dǎo)致中老年人高血壓患病率性別差異的機(jī)制之一；雌激素抑制ET-1表達(dá)，而睪酮促進(jìn)ET-1釋放，提示高血壓中ET-1與性激素的相互作用[19-20]。

4 幾種性別差異的高血壓類型

4.1 妊娠相關(guān)高血壓

治療孕婦高血壓的主要目的是預(yù)防妊娠、分娩和產(chǎn)后并發(fā)癥[14]。因此，孕期降壓藥的使用及安全性備受關(guān)注。然而，對(duì)于開始抗高血壓治療的最佳血壓閾值和大多數(shù)妊娠相關(guān)性高血壓管理指南的目標(biāo)并沒有明確的結(jié)論?；诳垢哐獕核幬锏牟涣冀Y(jié)果，尤其是那些具有侵略性的藥物，對(duì)于輕到中度妊娠相關(guān)性高血壓的抗高血壓益處存在爭(zhēng)議。此外，無明顯證據(jù)表明抗高血壓治療可改善輕中度妊娠相關(guān)高血壓患者的母體或胎兒結(jié)局[16]。雖然控制不嚴(yán)格與母體嚴(yán)重高血壓的發(fā)生頻率顯著增高相關(guān)，但與嚴(yán)格控制相比，妊娠期控制不嚴(yán)格的母體高血壓在不良圍產(chǎn)期結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)上無顯著差異。目前，甲基多巴和拉貝洛爾被認(rèn)為是孕前和孕期的一線治療藥物[14，18]。舌下硝苯地平常用于妊娠相關(guān)高血壓，可降低嚴(yán)重高血壓的發(fā)生率，而不增加不良圍產(chǎn)期結(jié)局。身體質(zhì)量指數(shù)正常的婦女在患有輕中度妊娠相關(guān)性高血壓的患者中選擇停止使用或減少抗高血壓藥物的劑量。

4.2 白大衣高血壓（white coat hypertension，WCH）和隱匿性高血壓（masked hypertension，MH）

WCH和MH的檢測(cè)依賴于24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。WCH的特點(diǎn)是診室血壓高，但家庭監(jiān)測(cè)或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)血壓正常。隱匿性高血壓在女性中更為常見。它通常被認(rèn)為是對(duì)臨床測(cè)量情況的壓力相關(guān)的報(bào)警反應(yīng)。隱匿性高血壓的特征是診室內(nèi)血壓正常，但家庭監(jiān)測(cè)或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的血壓較高。隱匿性高血壓的特征與相對(duì)年輕、男性、壓力或白天體力活動(dòng)增加有關(guān)。據(jù)報(bào)道，男性與隱匿性高血壓患病率增加有關(guān)[18]。隱匿性高血壓已在治療過的高血壓患者和兒童中報(bào)告過，表明青年持續(xù)高血壓的前兆[17]。MH的性別差異，生長(zhǎng)方式和性激素等因素對(duì)其有顯著影響。

綜上所述，高血壓常被稱為“致命殺手”，是冠狀動(dòng)脈疾病和中風(fēng)的主要危險(xiǎn)因素，對(duì)男性和女性的心血管和腎臟發(fā)病率和死亡率都有顯著影響。在高血壓的患病率、認(rèn)識(shí)、治療、預(yù)后以及高血壓的潛在機(jī)制等方面存在性別差異。然而，目前的高血壓指南很少關(guān)注性別差異高血壓管理。了解男女高血壓的潛在機(jī)制和深入了解高血壓的性別差異，可以提供最佳的治療藥物。以ACE2/Apelin、雌激素和ET-1信號(hào)通路為靶點(diǎn)，可能是針對(duì)兩性尤其是女性高血壓的新型治療方法。