高血壓門診處方中代謝性藥物相互作用分析

黃利平 李麗芳 張金鳳

（1. 安陽(yáng)市第五人民醫(yī)院藥劑科，河南 安陽(yáng) 455000；2. 安陽(yáng)市第五人民醫(yī)院肝病消化科，河南 安陽(yáng)455000）

高血壓是一種起因復(fù)雜的常見慢性心腦血管疾病，臨床表現(xiàn)為體循環(huán)動(dòng)、靜脈血壓增高，其發(fā)病率高，且易誘發(fā)冠心病、腦出血等并發(fā)癥，嚴(yán)重危害患者的生存時(shí)間與生活質(zhì)量[1]。并且高血壓多好發(fā)于老年群體，是危害老年人群生命安全的主要基礎(chǔ)性疾病。目前多采用藥物保守治療[2]。

隨著現(xiàn)代醫(yī)藥水平的不斷提高，越來(lái)越多治療高血壓的藥物被研發(fā)使用，以阿托伐他汀與辛伐他汀為代表的他汀類調(diào)脂劑是高血壓患者的常用藥物。臨床常將2種及2種以上藥物聯(lián)合使用用以治療，易造成患者機(jī)體藥物代謝時(shí)出現(xiàn)相互干擾，出現(xiàn)不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至?xí)a(chǎn)生毒副作用，影響治療效果，增加患者的安全隱患[3]。在以氨氯地平與硝苯地平為CCB聯(lián)合使用時(shí)，兩者均需由CYP3A4酶進(jìn)行代謝。CYP家族具有多態(tài)性，主導(dǎo)I相代謝酶生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，引起患者藥物反應(yīng)與藥物動(dòng)力學(xué)差異，CYP家族亞型較多，但主要代謝酶包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6[4]。

因此，本研究旨在探討門診高血壓處方聯(lián)合用藥中代謝性藥物相互作用情況，從而為藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高質(zhì)量效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

搜集安陽(yáng)市第五人民醫(yī)院門診于2017年6月～2018年6月期間被診斷為高血壓患者的處方12474張，采用回顧性分析法進(jìn)行分析對(duì)常用抗高血壓藥物進(jìn)行分析，臨床上常用抗高血壓藥物包括鈣通道阻滯劑（Calcium channel blockers，CCB）、血管緊張素II受體拮抗劑（Angiotensin II receptor antagonist，ARB）及β受體阻滯劑（βreceptor blocker，β-RB）。本院已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

1.2.1 高血壓處方調(diào)查

以PASS臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)為基礎(chǔ)，調(diào)取門診研究期間所有高血壓處方，以聯(lián)合用藥為關(guān)鍵詞，檢索出2種及以上用藥的處方。

1.2.2 CYP、抑制劑及誘導(dǎo)劑的處方情況

記錄涉及細(xì)胞色素酶P450（Cytochrome P450，CYP）底物，包括CYP3A4、CYP3A18、CYP2C6及CYP2C19，抑制劑及誘導(dǎo)劑的處方情況。

1.2.3 聯(lián)合用藥時(shí)代謝性藥物互相作用判定

以藥物代謝酶學(xué)理論為依據(jù)，以CYP酶底物，抑制劑，誘導(dǎo)劑為標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)查詢代謝酶學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)與資料中，判定聯(lián)合用藥時(shí)代謝性藥物互相作用情況。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）聯(lián)合用藥中代謝性藥物總相互作用占比；（2）CYP3A4底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用占比；（3）CYP2C9底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用占比；（4）CYP2C19底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用率；（5）CYP2D6底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合用藥中代謝性藥物總相互作用占比

與CYP3A4底物相關(guān)的處方共2408張（部分藥方存在3種及以上藥物聯(lián)用，統(tǒng)計(jì)表中數(shù)值總計(jì)可能會(huì)大于實(shí)際處方數(shù)），占存在藥物互相作用處方的77.20%；與CYP2C9底物相關(guān)的處方共337張，占存在藥物互相作用處方的10.80%；與CYP2C19底物相關(guān)的處方共338張，占存在藥物互相作用處方的10.83%；與CYP2D6底物相關(guān)的處方共115張，占存在藥物互相作用處方的3.69%，見表1。

表1 聯(lián)合用藥中代謝性藥物總相互作用占比

2.2 CYP3A4底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用占比

CYP3A4底物與其他底物存在藥物互相作用處方共2239張，代謝作用占比為92.98%；CYP3A4底物與抑制劑存在藥物互相作用處方303張，代謝作用占比為12.58%；CYP3A4底物與誘導(dǎo)劑存在藥物互相作用處方123張，代謝作用占比為5.11%，見表2。

表2 CYP3A4底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用率

2.3 CYP2C9底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用占比

CYP2C9底物與其他底物存在藥物互相作用處方共99張，代謝作用占比為29.37%；CYP2C9底物與抑制劑存在藥物互相作用處方249張，代謝作用占比為73.89%；CYP2C9底物與誘導(dǎo)劑存在藥物互相作用處方10張，代謝作用占比為2.97%，見表3。

表3 CYP2C9底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用占比

2.4 CYP2C19底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用率

CYP2C19底物與其他底物存在藥物互相作用處方共34張，代謝作用占比為29.57%；CYP2C19底物與抑制劑存在藥物互相作用處方64張，代謝作用占比為55.65%；CYP2C19底物與誘導(dǎo)劑存在藥物互相作用處方17張，代謝作用占比為14.78%，見表4。

表4 CYP2C19底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用占比

2.5 CYP2D6底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用率

CYP2D6底物與其他底物存在藥物互相作用處方共199張，代謝作用占比為58.88%；CYP2D6底物與抑制劑存在藥物互相作用處方149張，代謝作用占比為44.08%；CYP2D6底物與誘導(dǎo)劑存在藥物互相作用處方13張，代謝作用占比為3.84%，表5。

表5 CYP2D6底物相關(guān)聯(lián)用藥物代謝性藥物互相作用占比

3 討論

以代謝學(xué)理論為基礎(chǔ)，以涉及到的CYP底物、抑制劑及誘導(dǎo)劑為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)代謝性藥物相互作用進(jìn)行分析，能為臨床上高血壓患者的用藥處方提供理論依據(jù)，降低患者用藥安全隱患，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率[5]。CYP家族具有多態(tài)性，主導(dǎo)I相代謝酶生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，引起患者藥物反應(yīng)與藥物動(dòng)力學(xué)差異，CYP家族亞型較多，但主要代謝酶包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6[6]。本研究發(fā)現(xiàn)與CYP3A4酶代謝相關(guān)的底物、抑制劑及誘導(dǎo)劑占比最高，以阿托伐他汀與辛伐他汀為代表的他汀類調(diào)脂劑是高血壓患者的常用藥物，在以氨氯地平與硝苯地平為CCB聯(lián)合使用時(shí)，兩者均需由CYP3A4酶進(jìn)行代謝，存在明顯競(jìng)爭(zhēng)抑制，CCB具有良好的降壓效果，長(zhǎng)期使用也不易產(chǎn)生耐藥性，其對(duì)CYP3A4酶代謝競(jìng)爭(zhēng)力優(yōu)于他汀類調(diào)脂劑。

以胺碘酮與地爾硫?為代表的抑制劑，也需要由CYP3A4酶與CYP2C9酶進(jìn)行代謝，地爾硫?為中度抑制劑，聯(lián)合用藥時(shí)可使與其相同代謝途徑的藥物濃度提升2～3倍，與他汀類調(diào)脂劑聯(lián)合使用時(shí)，易出現(xiàn)肌肉疼痛無(wú)力；胺碘酮為強(qiáng)抑制劑在與他汀類調(diào)脂劑聯(lián)合使用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致橫紋肌溶解的不良反應(yīng)發(fā)生，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)腎衰竭，危及患者性命；胺碘酮與CCB聯(lián)合使用，需要嚴(yán)格控制CCB的使用量，當(dāng)血液中CCB藥物濃度過(guò)高時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致患者表現(xiàn)出低血壓的不良反應(yīng)。

以厄貝沙坦、奧美沙坦為代表的ARB，由CYP2C19酶進(jìn)行代謝，ARB對(duì)高血壓引發(fā)的冠心病、腦出血及腦中卒等并發(fā)癥具有抑制效果，有效降低血壓，保護(hù)患者心腦血管[6,7]。

以美托洛爾與比索洛爾為代表的β-RB，由CYP2D6酶進(jìn)行代謝，β-RB類藥物具有阻斷心肌β1受體的功效，能有效減少心肌排血量，降低外周血管壓力，抑制腎上腺素分泌，降低中樞神經(jīng)活性，在與普羅帕酮等通過(guò)CYP2D6酶代謝的藥物聯(lián)用時(shí)，藥效增強(qiáng)，但長(zhǎng)期聯(lián)用時(shí)，β-RB類藥物血液含量提高2～4倍，增大不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，此次收集的門診高血壓處方藥物聯(lián)用例高達(dá)53.62%，具有代謝性藥物相互作用的占聯(lián)合用藥的45%，存在一定的安全隱患?？赏ㄟ^(guò)建立風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制，降低聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)，降低患者用藥安全隱患。