中藥降尿酸的研究進(jìn)展

陳鞠超 王思翌

（1. 成都中醫(yī)院大學(xué)附屬醫(yī)院 藥劑科，四川 成都 610072；2. 成都中醫(yī)院大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，四川成都 610072）

尿酸（C5H4N4O3）是由嘌呤代謝而成的弱有機(jī)酸，是生理活動(dòng)中常見的氮元素代謝物。尿酸在血液中的含量與許多疾病息息相關(guān)，血液中高水平的尿酸可能是痛風(fēng)、心血管疾病、糖尿病以及腎臟慢性病等多系統(tǒng)病變的危險(xiǎn)因素[1]。安全有效地降低血液中尿酸含量，對(duì)控制高尿酸血癥進(jìn)展、防止痛風(fēng)發(fā)生以及相關(guān)疾病出現(xiàn)都有積極臨床意義。過去臨床采用別嘌呤醇或非布司他等藥物進(jìn)行治療，但不良反應(yīng)發(fā)生率高于0.7%，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為嚴(yán)重超敏反應(yīng)綜合征，死亡率高于20%[2]。從中醫(yī)藥角度研究降低尿酸的藥物就日漸受到重視，本文淺談了中醫(yī)藥對(duì)尿酸的認(rèn)識(shí)與中醫(yī)藥降低血液中尿酸水平的分子生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展。

1 中醫(yī)藥對(duì)尿酸的認(rèn)識(shí)

人體血液中尿酸的水平常有波動(dòng)，一般認(rèn)為男性在0.25-0.70 g·kg-1、女性在0.15-0.60 g·kg-1為正常，尿素水平過高易引發(fā)多種疾病。目前已證實(shí)[3]，尿酸水平超過閾值后會(huì)影響血脂代謝、引起血糖代謝紊亂并加速各器官慢性病變的發(fā)生和發(fā)展，故應(yīng)了解尿酸水平上升的機(jī)制并及時(shí)對(duì)其加以控制。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體的高尿酸水平是由飲食不節(jié)、先天稟賦不足、外感六淫、七情內(nèi)傷等多重因素綜合作用的結(jié)果。痰濁、瘀血、濕熱停滯體內(nèi)，表現(xiàn)為“脾虛痰濕”的證候。中藥治療多從補(bǔ)腎健脾、泄?jié)犰铕?、清熱利濕等方面入手，著重?duì)于脾、腎的作用，緩解急性期的癥狀，平穩(wěn)恢復(fù)尿酸水平，并預(yù)防其復(fù)發(fā)[4]。中藥降低尿酸水平的作用機(jī)制可能為抑制關(guān)鍵酶活性、影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性使重吸收作用改變、干預(yù)相關(guān)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)等，從合成、排泄與分解方面進(jìn)行尿酸水平控制[5]。其中多數(shù)研究[6]通常從尿酸的來源與代謝去向兩方面進(jìn)行考量[7]，具體成因有：來源處生成過多[8]、排泄減少[9]及分解減少[10]，并依此分為尿酸過量合成型[11]、尿酸排泄阻礙型。根據(jù)以上不同病因利用相應(yīng)藥物進(jìn)行針對(duì)性的治療，往往可取得較為顯著的療效；中藥成分研究蓬勃發(fā)展并在臨床治療取得了良好的成效，目前已有多種含有中藥的藥品（復(fù)方土茯苓顆粒、五苓痛風(fēng)丸等）被證實(shí)可將血液中高濃度的尿酸有效降低0.08-0.15 g·kg-1[11]，五苓痛風(fēng)丸作用總有效率可達(dá)73.3%[12]，再采取分期論治、分型論治等方法，使得其相較于常見別嘌醇類藥物治療引發(fā)的別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征、重癥藥疹、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)[13]，副作用更為微小平緩。在中醫(yī)臨床對(duì)于降低尿酸水平的研究中，一般綜合考慮不良反應(yīng)與病癥程度，采用對(duì)因給藥或綜合給藥的策略進(jìn)行治療。

2 中藥降低尿酸水平機(jī)制的研究

2.1 抑制尿酸的合成

黃嘌呤氧化酶是嘌呤核苷代謝途徑限速酶，也是尿酸合成途徑的關(guān)鍵酶，其缺陷導(dǎo)致的嘌呤堆積或者活性異常是導(dǎo)致尿酸過量合成的主要原因。臨床常用的別嘌呤醇藥物即是通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性來抑制尿酸的合成。但是由于別嘌呤醇的副作用，替代藥物的研究一直是領(lǐng)域重點(diǎn)，大量中藥及其提取物被發(fā)現(xiàn)可以作用于黃嘌呤氧化酶而抑制尿酸合成。

土茯苓常見于中醫(yī)降尿酸驗(yàn)方，其為百合科植物光葉菝葜根莖經(jīng)干燥處理后所得的藥材，具有解毒、除濕、通利關(guān)節(jié)之功效，可治療筋骨疼痛、濕熱淋濁以及痛風(fēng)等病癥。研究發(fā)現(xiàn)，土茯苓中有多種成分可通過多種機(jī)制抑制黃嘌呤氧化酶降低尿酸，如其中黃酮類物質(zhì)被證明具有抗氧化性，并有利尿、鎮(zhèn)痛、解毒等功效[15]；花旗松素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-α-L-吡喃鼠李糖苷、黃杞苷、異黃杞苷以及4-（吡咯并［3，2-d］嘧啶-4-基）苯酚被證明，后者最高抑制率80.47%。土茯苓的多機(jī)制治療不僅抑制效果顯著，相比傳統(tǒng)的抑制黃嘌呤氧化酶藥物別嘌醇及其衍生物，還具有一項(xiàng)顯著優(yōu)越性——可顯著降低肌酐值，改善高尿酸造成的肝腎損傷[11]。黃連為毛茛科、黃連屬多年生草本植物，黃柏為蕓香科植物黃皮樹（Phellodendron chinense Schneid，PCS）的干燥樹皮，二者均有清熱燥濕、瀉火解毒的功效。沈德鳳通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃柏黃連提取物的低、中、高劑量均能通過抑制黃嘌呤氧化酶活性達(dá)到降低血清尿酸含量的效果，而單用黃柏或黃連亦有此功效。劉悅[14]經(jīng)研究得到，黃連及黃柏的主要成分為小檗堿（Berberine，BER）及其衍生物，其中BER-15、BER-16、BER-17對(duì)黃嘌呤氧化酶抑制作用較好，與模型組比較均有顯著性差異，能夠明顯降低血清中尿酸水平，確為良好的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑。含有以上成分的部分復(fù)方藥物同樣具有良好的降血尿酸水平效果，如復(fù)方威靈仙顆粒、萆薢除痹湯等。復(fù)方威靈仙顆粒是臨床經(jīng)驗(yàn)方，主要成分土茯苓、萆薢及薏苡仁有健脾除痹的功效，佐藥川牛膝有補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨和活血化瘀的作用。諸藥合用，可以達(dá)到清熱毒，利濕濁，活血通絡(luò)的作用。有臨床實(shí)驗(yàn)表明[18]，復(fù)方威靈仙顆粒與別嘌呤醇在降血尿酸方面療效相當(dāng)，但復(fù)方威靈仙顆粒引起不良反應(yīng)的幾率更少，且可改善胰島素抵抗水平。萆薢除痹湯為汪悅教授臨床驗(yàn)方，已有多年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，本方由萆薢、土茯苓、車前子、制大黃、玉米須、豨薟草等藥物組成，具有清熱利濕，活血通絡(luò)的功效。研究表明[15]，萆薢利濕而助土茯苓可分清泄?jié)?，二者兼有祛風(fēng)、舒筋通絡(luò)的功效，萆薢除痹湯方確能顯著地降低高尿酸血癥動(dòng)物模型血尿酸水平。上述方劑降低血尿酸水平確有成效，且副作用較小，并兼有抑制炎癥、保護(hù)腎臟損傷等作用。但中藥復(fù)方成分可能因劑量不同而產(chǎn)生不同療效，因此需要更確切的臨床觀察以及更深入的研究，以便發(fā)揮更理想的作用。

2.2 促進(jìn)尿酸的排泄

尿酸排泄被視為高尿酸血癥的關(guān)鍵，將近90%患者有不同程度的尿酸排泄障礙[21]。而尿酸排泄障礙主要集中為腎臟功能障礙，尤其是腎小管上皮細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的突變與缺失[16]。相關(guān)生理機(jī)制研究表明，血液尿酸在腎小球完成過濾后流入腎小管，被尿酸重吸收蛋白重吸收回到血液中，再由尿酸分泌蛋白分泌進(jìn)入尿液，從而排出體外。重吸收與分泌過程轉(zhuǎn)運(yùn)異常都可能導(dǎo)致尿酸在血液潴留。目前對(duì)疾病過程關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究已經(jīng)逐漸明朗，尿酸重吸收蛋白主要是尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（Urate Transporter 1，URAT1）和人葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-9多肽（Facilitated glucose transporter 9 polypeptide，GLUT-9），尿酸分泌蛋白主要是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Organic Anion Transporter 1，OAT1）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（Organic Anion Transporter 3，OAT3）。

四妙散是中醫(yī)里治療痛風(fēng)與高血酸的名方，由黃柏、慧仁、蒼術(shù)、牛膝構(gòu)成。它具有清熱利濕、舒筋壯骨的功效，臨床大量使用，發(fā)現(xiàn)不僅降低尿酸效果顯著，還能緩解高尿酸造成多器官病變，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素。綜合臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)也證實(shí)其優(yōu)越性[17]。對(duì)其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，四妙散作用復(fù)雜，經(jīng)過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了50種有效成分、8個(gè)作用靶點(diǎn)與11條通路。針對(duì)尿酸排泄途徑的研究證實(shí)四妙散可以干涉GLUT9的重吸收作用，減少尿酸回到血液的量[18]。有證據(jù)表明四妙散可能是通過影響雌激素與受體雌激素受體2（Estrogen Receptor 2，ESR2）的結(jié)合作用而下調(diào)GLUT9表達(dá)。萆薢為薯蕷科植物綿萆薢和薯蕷科植物粉背薯蕷的干燥根莖，味苦，性平，中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為其有利濕去濁、祛風(fēng)除痹的作用，常用于關(guān)節(jié)不利、腰膝疼痛等病癥的臨床治療。費(fèi)洪榮通過實(shí)驗(yàn)研究得到，在 20 g·kg-1的劑量下，粉萆薢對(duì)小鼠和大鼠體內(nèi)的尿酸有顯著的清除作用，其血清中尿酸水平有明顯下降，且主要活性物質(zhì)為水溶性成分。萆薢發(fā)揮藥理活性的物質(zhì)主要為甾體皂苷類化合物，研究表明其具有明顯的降低血清尿酸水平的作用，且對(duì)于血液中高尿酸水平引起的水腫反應(yīng)具有抗炎消腫作用，減輕關(guān)節(jié)組織的病理學(xué)病變[19]。其中最值得關(guān)注的成分是萆薢總皂苷，對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)用藥后腎小管上皮細(xì)胞中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Urate transporter 1，URAT1）和其mRNA水平都降低，提示萆薢清清除尿酸的機(jī)制與抑制URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)。此外，一些黃酮類化合物和萜苷類化合物可有類似的作用過程，如蘆丁、槲皮素和梔子苷等提取物都可以下調(diào)GLUT9或者URAT1的重吸收作用。值得注意的是，現(xiàn)在也逐漸開始到腸道途徑對(duì)尿酸排泄的重要性，人體產(chǎn)生尿酸的三分之二以上是經(jīng)腎臟以排出，剩下三分之一主要由腸道排出。腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以GLUT9、URAT1和OAT3等為主，這提示未來可以進(jìn)一步研究中藥對(duì)于腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響。

2.3 促進(jìn)尿酸分解

自然界中大多哺乳動(dòng)物保留了尿酸酶，但人類在進(jìn)化過程中出于抗氧化需要丟失了尿酸酶。但實(shí)驗(yàn)證明，將尿酸酶輸入人體后仍然可以發(fā)揮作用[20]。于是尿酸酶作為藥物開始進(jìn)入市場，誕生了如拉布立酶和普瑞凱希等產(chǎn)品，在重癥和急性用途上發(fā)揮良好作用，臨床試驗(yàn)治療高尿酸血癥時(shí)尿酸酶的降尿酸作用甚至高于別嘌呤醇[21]。中藥對(duì)促進(jìn)尿酸分解的研究目前還并不多，主要集中在中藥聯(lián)合尿酸酶用藥提高尿酸酶的作用效率。潘紅英[29]等用加味四妙丸（成分包括黃柏、蒼術(shù)、牛膝、薏苡仁與土茯苓等）以及有效部位群（皂苷類、有機(jī)酸類、黃酮類），在高尿酸大鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，加味四妙丸及其有效部位群除促進(jìn)尿酸排泄與抑制尿酸合成外，可激活尿酸酶活性促進(jìn)尿酸分解。這為中藥治療高尿酸開辟了新思路，提示可以將中藥結(jié)合入西藥中發(fā)揮更大治療效果。

3 展望

現(xiàn)代人的飲食以高蛋白、高嘌呤、高脂肪為特點(diǎn)，導(dǎo)致高尿酸以及其并發(fā)的痛風(fēng)與心血管疾病變得越來越常見，值得學(xué)界重視而去尋找有效又低不良反應(yīng)的療法。中藥具有作用多、靶點(diǎn)廣、副作用少的優(yōu)點(diǎn)，且名方投入臨床經(jīng)過數(shù)百年驗(yàn)證十分成熟，通過現(xiàn)代藥理學(xué)與分子生物學(xué)角度的詮釋，中藥對(duì)在降低血液尿酸的治療中展示出很高的研究應(yīng)用價(jià)值。但很多中藥仍處于可能有效成分不清、機(jī)制不明、臨床試驗(yàn)不夠的階段，需要進(jìn)一步深入探索挖掘，應(yīng)系統(tǒng)性進(jìn)行中藥降尿酸篩選，推進(jìn)臨床試驗(yàn)的開展，并嘗試將中西藥進(jìn)行聯(lián)合用藥。