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    木犀草素的結(jié)構(gòu)修飾及其生物活性研究進(jìn)展

    2023-10-19 11:03:52姜亞玲李文淵劉金海翟廣玉
    中草藥 2023年20期
    關(guān)鍵詞:草素木犀衍生物

    姜亞玲,李文淵,馮 爽,劉金海,翟廣玉

    木犀草素的結(jié)構(gòu)修飾及其生物活性研究進(jìn)展

    姜亞玲,李文淵,馮 爽,劉金海,翟廣玉*

    鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院,藥學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院河南省水環(huán)境與健康工程技術(shù)研究中心,河南 鄭州 451150

    木犀草素屬于黃酮類化合物,是天然抗氧化劑,具有豐富的生物活性,可調(diào)節(jié)眾多與疾病進(jìn)展有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外信號(hào)通路,具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病、抗癌等作用。由于低溶解度和生物利用度等限制了其在臨床上的應(yīng)用。然而,木犀草素的低相對(duì)分子質(zhì)量和易修飾的化學(xué)基團(tuán),使其具有藥物開發(fā)的吸引力。通過對(duì)木犀草素的結(jié)構(gòu)修飾及其衍生物的生物活性進(jìn)行綜述,為天然產(chǎn)物的研究、開發(fā)及利用提供參考。

    木犀草素;結(jié)構(gòu)修飾;衍生物;黃酮;生物活性

    木犀草素是一種植物化學(xué)物質(zhì),屬于黃酮類化合物,主要以糖苷的形式存在于蔬菜、水果和中草藥中,如胡蘿卜、辣椒、蘋果、橙子、菊花、金銀花、丹參等[1]。木犀草素屬于天然抗氧化劑,具有抗氧化[2]、抗炎[3-4]、抗糖尿病[5]、抗癌[6-8]、化學(xué)預(yù)防和心臟保護(hù)[9-10]等作用。木犀草素能調(diào)節(jié)多種炎癥介質(zhì),改變參與炎癥的各種信號(hào)通路。木犀草素抑制巨噬細(xì)胞磷酸化,抑制核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的活性,抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎癥因子的表達(dá),而這些炎癥是反映炎癥程度的敏感指標(biāo)。木犀草素還能提高γ干擾素,降低特異性免疫球蛋白E,減少嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤。含有木犀草素的制劑臨床研究顯示,對(duì)炎癥相關(guān)疾病具有很好的治療效果[11]。木犀草素具有抗氧化劑作用,對(duì)高血壓、炎癥性疾病和癌癥具有治療作用。木犀草素可通過下調(diào)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的關(guān)鍵調(diào)控通路,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,細(xì)胞周期停滯,上調(diào)凋亡基因,抑制癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖和血管生成,發(fā)揮抗癌活性[12]。

    木犀草素具有豐富的生物活性和廣泛的藥理活性,可調(diào)節(jié)眾多與疾病進(jìn)展有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)通路,其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。然而,低溶解度和較低的生物利用度限制了木犀草素的應(yīng)用。因此,研究者試圖通過各種方法設(shè)計(jì)和合成許多新的木犀草素衍生物,以改善這種不利因素,主要包括對(duì)羥基的修飾生成醚和酯,對(duì)羰基的修飾生成羰基氧被取代的產(chǎn)物,對(duì)木犀草素A、B環(huán)的修飾等。通過優(yōu)化修飾獲得了溶解性能好、生物利用度高、活性明顯改善、抗癌活性增強(qiáng)的木犀草素衍生物[13-14],本文通過對(duì)木犀草素的結(jié)構(gòu)修飾及其衍生物的抗菌、抗炎、抗糖尿病、抗癌等生物活性進(jìn)行綜述,為天然產(chǎn)物的研究、開發(fā)及利用提供參考。

    圖1 木犀草素的結(jié)構(gòu)

    1 木犀草素的結(jié)構(gòu)修飾及生物活性

    1.1 羥基的修飾

    1.1.1 酯化反應(yīng) 木犀草素對(duì)許多癌細(xì)胞的增殖具有抑制作用,在癌癥的治療中具有潛在的實(shí)用價(jià)值[15]。5-或7-位的衍生化導(dǎo)致木犀草素具有更好的綜合性能,治療潛力更大。Lo等[16]合成了9個(gè)?;苌?,檢測(cè)了這些衍生物清除自由基活性,對(duì)人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞和人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的抗增殖活性。木犀草素與溴化芐反應(yīng)得到三--芐基木犀草素,加入酰氯-三乙胺反應(yīng),得到5--?;?-芐基木犀草素衍生物,加入鈀碳催化氫化,除去芐基,得到5--?;鞠菟匮苌铮?a~1i),見圖2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與木犀草素相比,含脂肪鏈的5-?;苌锞哂懈玫目鼓[瘤細(xì)胞增殖活性,且具有與木犀草素相似的自由基清除活性,表明該類衍生物的抗增殖活性與清除自由基活性無關(guān)。含苯基的木犀草素衍生物可顯著降低其抗增殖活性和清除自由基的活性。本研究中所有的單?;苌镏校?g對(duì)HCT116細(xì)胞和MDA-MB-231細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(half inhibitory concentration,IC50)值最低,分別為(6.17±0.92)、(4.87±0.23)μmol/L(木犀草素的IC50值>10 μmol/L),是最具治療潛力的化合物。

    磷酰胺酸酯是一類新的抗癌藥物[17],效力因磷酰胺部分的基團(tuán)(芳基、酯和氨基酸)而異。Li等[18]合成了5個(gè)木犀草素-7-磷酰胺衍生物(圖3),并對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞抗增殖活性進(jìn)行測(cè)試。在低溫條件下-氨基酸與亞硫酰氯反應(yīng),得到氨基酸酯,與苯氧基二氯化磷反應(yīng)得到苯基氨基?;柞B龋ˋ)。木犀草素與乙酸酐反應(yīng),在硫酚作用下脫去木犀草素-7-位的乙?;玫交衔顱,A與B反應(yīng)得到化合物C,用吡咯烷脫去化合物C的乙?;玫交衔?。實(shí)驗(yàn)顯示,2e對(duì)HepG2細(xì)胞IC50值是15.70 μmol/L(木犀草素的IC50值為34.70 μmol/L)?;衔?e可誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯,顯示出誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞早期凋亡的作用。

    圖2 木犀草素-5-O-?;サ暮铣?/p>

    木犀草素?zé)岱€(wěn)定性良好(200 ℃/7 d),且對(duì)于紫外線-A(ultraviolet radiation-A,UV-A)吸收和穩(wěn)定性良好。UV-A防曬霜具有抗衰老和預(yù)防癌癥的作用;UV-B防曬霜也有同樣的用途,可以防止曬傷。脂肪酸也能吸收紫外線。而木犀草素是天然的抗氧化劑,可以消除自由基,防止細(xì)胞損傷,是防曬產(chǎn)品的一項(xiàng)寶貴特性。為了研究木犀草素衍生物的紫外線吸收性能,F(xiàn)ischer等[19]合成了一系列木犀草素衍生物,并與雪絨花提取物中的天然木犀草素進(jìn)行比較。將木犀草素加入吡啶中,與過量的脂肪酸酰氯反應(yīng),分離得到四脂肪?;鞠菟匮苌铮▓D4)。實(shí)驗(yàn)顯示,在所有衍生物中,沒有觀察到木犀草素A~C環(huán)體系在紫外光照射下的降解。3種木犀草素衍生物(3a~3c)對(duì)UV-A、UV-B和UV-C具有較好的吸收,是紫外線的濾光片。表明該化合物有望作為紫外線吸收劑用于防曬產(chǎn)品。

    圖3 木犀草素-7-O-磷酰胺酯的合成

    圖4 木犀草素四?;サ暮铣?/p>

    黃酮類磷酸酯溶解度高,抗腫瘤效果好。已經(jīng)合成了一些對(duì)人類惡性腫瘤細(xì)胞具有較好活性的磷酸化槲皮素糖苷[20]。為進(jìn)一步探索黃酮類磷酸酯的生物活性,Osonga等[21]合成了木犀草素四磷酸酯(圖5),木犀草素與亞磷酸二芐酯反應(yīng),加入5%鈀碳,脫去芐基得到木犀草素四磷酸酯。實(shí)驗(yàn)顯示,木犀草素四磷酸酯(4b)在水中的溶解度是木犀草素的297倍。4b的納米顆粒具有獨(dú)特的抗真菌和抗孢子作用。Tsai等[22]為了解決木犀草素在水中難溶解、生物利用度低的問題,合成了3個(gè)木犀草素磷酸酯。木犀草素在枯草桿菌作用下,37 ℃反應(yīng),經(jīng)過分離合成了3種可溶于水的磷酸酯(4c~4e),為木犀草素衍生物的進(jìn)一步開發(fā),奠定了基礎(chǔ)。

    圖5 木犀草素磷酸酯的合成

    神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病嚴(yán)重威脅人類健康。如多巴胺、去甲腎上腺素(noradrenalin,NA)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等神經(jīng)遞質(zhì)被認(rèn)為在神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。多巴胺是最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的多巴胺容易引起神經(jīng)傳遞功能障礙[22],如帕金森病、精神分裂癥、注意力缺陷多動(dòng)障礙及藥物成癮等[23]。多巴胺主要通過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter,DAT)的再攝取而失活,DAT是存在于大腦中多巴胺信號(hào)常見區(qū)域的多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。DAT激動(dòng)劑可顯著增強(qiáng)DAT的再攝取作用,從而減輕由多巴胺增加引起的精神疾病或神經(jīng)原性疾病。木犀草素和芹菜素被視為新型的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白激活劑,但木犀草素的DAT激動(dòng)力和療效強(qiáng)于芹菜素。Zhang等[24]選擇木犀草素作為先導(dǎo)化合物,探索DAT活性和水溶性更佳的新型化合物,發(fā)現(xiàn)木犀草素在二甲基甲酰胺(dimethylformamide,DMF)中與溴化芐反應(yīng),與過量的酰氯和NaH在CH2Cl2中與羧酸、1,3-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine,DMAP)在室溫下進(jìn)行酯化反應(yīng)。在氫氧化鈀催化下加氫脫去芐基保護(hù)基得到目標(biāo)化合物5a~5i(圖6)。實(shí)驗(yàn)用轉(zhuǎn)基因CHO細(xì)胞系統(tǒng)進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)木犀草素衍生物5d、5e和6c具有更強(qiáng)的DAT激動(dòng)劑活性,尤其是化合物5d的DAT激動(dòng)劑活性是木犀草素的32倍,有望研發(fā)成治療精神疾病的藥物。

    圖6 木犀草素?;苌锏暮铣?/p>

    1.1.2 成醚反應(yīng) 黑色素瘤是一種惡性皮膚腫瘤,由UV對(duì)分布在皮膚表面的黑色素細(xì)胞(產(chǎn)生色素的細(xì)胞)破壞而引起[25]。研究發(fā)現(xiàn)木犀草素及其衍生物可有效抑制黑色素的生成[26]。為了證明木犀草素衍生物的抗黑色素瘤的效果,Yamauchi等[27]合成了8個(gè)木犀草素衍生物(圖7),并對(duì)其在小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞中的黑素生成抑制作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于類黃酮衍生物具有很高的化學(xué)反應(yīng)活性,迄今已有報(bào)道對(duì)類黃酮類化合物的羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)。因此,選擇在室溫下可進(jìn)行反應(yīng)的硼砂(四硼酸鈉)保護(hù)兒茶酚羥基和5-羥基,硼砂可以與A環(huán)上的5-羥基和4-羰基及B環(huán)上的羥基相互作用。在水中進(jìn)行7--選擇性甲基化和乙基化反應(yīng),表明該反應(yīng)具有很高的選擇性。然而,在這種條件下,含有較長碳?xì)滏湹幕鶊F(tuán)不發(fā)生反應(yīng)。因此,將冷凍干燥后的木犀草素粉末,在DMF中進(jìn)行取代反應(yīng),效果很好。在高效液相色譜分析中只有1個(gè)突出峰存在,證實(shí)了所需產(chǎn)物的形成。實(shí)驗(yàn)顯示,木犀草素衍生物顯示出改善的黑色素合成和細(xì)胞增殖抑制活性。其中,化合物7f的活性最高,在6.25 μmol/L時(shí)對(duì)黑素合成的抑制率為34%。

    木犀草素對(duì)許多細(xì)菌具有抗菌活性[28-29],然而,關(guān)于木犀草素衍生物的抗菌活性的研究報(bào)道甚少。Lv等[30]合成了3′4′-亞乙基-7-乙基(,-二乙基)胺槲皮素等17個(gè)木犀草素衍生物,并評(píng)價(jià)了其對(duì)枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、熒光假單胞菌和大腸桿菌的抑菌活性。在K2CO3催化下,木犀草素與1,2-二溴乙烷反應(yīng),得到具有潛在藥效團(tuán)的化合物H。H與過量的1,2-二溴乙烷在無水DMF中以K2CO3為催化劑,在120 ℃下反應(yīng),制得衍生物I。I與不同的烷基胺和芳香胺在無水DMF中于80 ℃反應(yīng),得到化合物8a~8q(圖8)。生物活性測(cè)定表明,部分化合物具有較高的體外抑菌活性,其中嗎啉類化合物8m對(duì)枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、熒光假單胞菌和大腸桿菌的最小抑制濃度分別為1.562、3.125、3.125和6.250 mg/mL。木犀草素衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究表明,木犀草素衍生物的親水性和芳香性可能是影響其抗菌活性的重要因素。

    圖7 木犀草素-7-烷基醚的合成

    圖8 木犀草素-7-乙基胺衍生物的合成

    糖尿病是一個(gè)嚴(yán)重的世界性健康問題,2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)更為普遍,其特點(diǎn)是胰島素敏感性降低和胰島素分泌受損。α-葡萄糖苷酶抑制劑可以有效治療T2DM,具有延緩和降低餐后血糖峰值的能力[31]。α-葡萄糖苷酶參與碳水化合物代謝,在糖尿病、病毒感染和癌癥中起著至關(guān)重要的作用,被認(rèn)為是一個(gè)有吸引力的藥物靶點(diǎn)。因此,開發(fā)新型α-葡萄糖苷酶抑制劑尤為重要。研究表明,類黃酮可以緩解高血糖,增加胰島素分泌,并改善胰島素敏感性[32]。木犀草素、芹菜素和白楊素等黃酮類化合物具有抑制α-葡萄糖苷酶活性的能力[33]。Cheng等[34]合成了3個(gè)烷基化木犀草素,并研究了其對(duì)α-葡萄糖苷酶抑制活性。將木犀草素和K2CO3加入二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)中,滴加1,2-二溴乙烷,在70 ℃加熱1 h。加入溴代烷反應(yīng),分離得到9a~9c(圖9)。實(shí)驗(yàn)顯示,與參比藥物阿卡波糖[C50值(563.60±24.39)μmol/L]和脫氧諾吉霉素[IC50值(226.91±12.57)μmol/L] 相比,所有衍生物的糖苷酶抑制活性(IC50<40.49 μmol/L)均顯著高于參比藥物。其中,化合物9c的IC50值為(5.18±0.45)μmol/L,抑制作用最強(qiáng)。

    圖9 木犀草素-7-烷基醚的合成

    1.2 羰基氧被取代的反應(yīng)

    血管生成是從原有的血管形成新的血管,是癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵階段,血管生成抑制劑現(xiàn)在臨床上被用作抗癌藥物[35]。黃酮類化合物具有抗血管生成的特性[36],為了開發(fā)和優(yōu)化黃酮類化合物抗血管生成的性質(zhì),Ravishankar等[37]合成了木犀草素衍生物(圖10),并評(píng)價(jià)了其抗血管生成和抗增殖活性。木犀草素與硫酸二甲酯反應(yīng)得到四甲基木犀草素(10a),10a加入勞森試劑反應(yīng),得到4-硫代四甲基木犀草素(10b)。10b加入BBr3,反應(yīng)得到4-硫代木犀草素(10c)。實(shí)驗(yàn)顯示,10c和10b在體外劃痕實(shí)驗(yàn)中顯示出顯著的抗血管生成活性。木犀草素衍生物對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的細(xì)胞毒性評(píng)估也顯示出直接的抗癌活性[10c的IC50值為(21.60±0.87)μmol/L;木犀草素的IC50值為(27.30±1.55)μmol/L;10a、10b的IC50值>250 μmol/L],表明木犀草素衍生物作為抗血管生成活性顯著。

    木犀草素中有1個(gè)羰基,可以與胺反應(yīng)生成席夫堿。但是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)木犀草素與伯胺不反應(yīng),可能是由于木犀草素的環(huán)與環(huán)共振具有芳香性,4個(gè)羥基的給電子效應(yīng),使得羰基的活性降低,不能很好的與伯胺反應(yīng)生成席夫堿。根據(jù)氯原子具有吸電子效應(yīng),相對(duì)于酚羥基能夠降低苯環(huán)上電子云密度,提高羰基的親電反應(yīng)活性,Li等[38]通過將木犀草素的3個(gè)羥基被氯取代,使其羰基具有足夠高的活性與伯胺直接合成制備席夫堿。取DMF,加入三氯氧磷、木犀草素,68 ℃回流3 h,柱色譜分離得到7,3′,4′-三氯木犀草素。加入胺反應(yīng),可得11a~11e(圖11)。合成了7,3′,4′-三氯木犀草素席夫堿衍生物,并測(cè)定了其抗炎活性。結(jié)果表明木犀草素衍生物可以減輕小鼠耳腫脹程度和足腫脹程度,對(duì)急性炎癥具有明顯的抑制作用。

    1.3 C-8的氫被取代的反應(yīng)

    流行性感冒(簡稱流感)是全球性嚴(yán)重傳染性疾病,目前抗流感藥物面臨的主要問題是病毒耐藥性和對(duì)高致病性流感病毒的效價(jià)低。流感病毒RNA聚合酶是病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)完成復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程的關(guān)鍵性酶,其中聚合酶酸性蛋白(polymerase acidic protein,PA)亞基通過內(nèi)切酶活性為流感病毒的轉(zhuǎn)錄過程提供引物,成為潛在抗流感藥物靶點(diǎn)[39-40]。核酸內(nèi)切酶抑制劑的特征是能夠螯合位于酶催化位置的鎂離子或錳離子。木犀草素的A環(huán)5-羥基與4-羰基和B環(huán)上的羥基與金屬離子的強(qiáng)相互作用使得木犀草素具有很高的親和力和抑制性。因此,對(duì)木犀草素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,以提高抑制效力和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。已有研究表明木犀草素可顯著抑制PA,且是有效的抑制劑。Reiberger等[41]合成了12個(gè)流感核酸內(nèi)切酶抑制劑C-8木犀草素衍生物(圖12),并進(jìn)行了體外評(píng)價(jià)。木犀草素與甲醛和仲胺反應(yīng),可以得到C-8木犀草素甲基胺衍生物。實(shí)驗(yàn)顯示,C-8木犀草素甲基胺衍生物是最有效的抑制劑,其抑制效力優(yōu)于木犀草素。如12d的IC50值為(1.54±0.09)μmol/L [木犀草素IC50值為(18.73±0.03)μmol/L]。

    圖10 木犀草素-4-硫代衍生物的合成

    圖11 7,3′,4′-三氯木犀草素席夫堿衍生物的合成

    圖12 C-8木犀草素甲基胺衍生物的合成

    任杰等[42]合成了木犀草素Mannich堿衍生物并考察其抗癌活性。室溫下木犀草素與甲醛、胺反應(yīng)得到8種Mannich堿衍生物(圖13),結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜、碳譜和質(zhì)譜確證。采用四唑鹽比色法以5-氟尿嘧啶為陽性對(duì)照藥,通過對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞、人胃癌SGC-7901細(xì)胞、人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞、人白血病K562細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、人前列腺癌DU-145細(xì)胞6種腫瘤細(xì)胞進(jìn)行體外抗癌活性評(píng)價(jià),以正常人胚腎上皮HEK-293細(xì)胞為毒性對(duì)照,實(shí)驗(yàn)顯示,體外抗癌活性實(shí)驗(yàn)表明部分化合物(對(duì)于K562細(xì)胞,13h的IC50值為4.00 μmol/L)顯示出比木犀草素(IC50值為61.00 μmol/L)、5-氟尿嘧啶(IC50值為45.00 μmol/L)更好的抗癌活性。對(duì)化合物13h進(jìn)行抗癌分子機(jī)制研究顯示,13h可能通過線粒體途徑抑制SGC-7901細(xì)胞增殖從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

    周美榮等[43]以木犀草素為先導(dǎo)化合物,利用A環(huán)C-8位H的活性與脂肪伯、仲胺在甲醛或乙醛水溶液中進(jìn)行Mannich反應(yīng),反應(yīng)條件溫和,合成了10個(gè)新的8-氨甲基化衍生物(圖14)。采用二甲苯誘發(fā)小鼠耳廓炎癥模型對(duì)抗炎活性進(jìn)行了初步篩選,試驗(yàn)結(jié)果表明,所測(cè)試的目標(biāo)化合物均具有一定程度的抗炎活性,其中14e、14g、14j可顯著減輕二甲苯致小鼠耳廓炎癥反應(yīng),腫脹度與陰性組比較具有顯著差異性,其活性亦高于木犀草素的活性。結(jié)果提示通過恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾,將可能篩選出更有藥用價(jià)值的新化合物。

    圖13 木犀草素-8-甲氨基衍生物的合成

    圖14 木犀草素-8-氨甲基衍生物的合成

    1.4 配位反應(yīng)

    糖尿病是人類最常見的代謝性疾病之一,其患病率逐年上升[44],T2DM是最常見的糖尿病類型,占糖尿病患者總數(shù)的90%以上。特征是體質(zhì)量異常減輕、高血糖、血脂異常和胰島素抵抗;盡管目前T2DM藥物已被證明在治療高血糖方面非常有效,但大多數(shù)藥物都有不同程度的不良反應(yīng),開發(fā)安全有效的天然活性成分有效治療T2DM尤為重要[45]。天然黃酮類成分木犀草素對(duì)T2DM小鼠具有降血糖作用[46]。鉻是人體必需的微量元素,在提高胰島素敏感性方面發(fā)揮重要作用[47]。Ge等[48]通過對(duì)木犀草素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成了6,8-(1,3-二氨基胍)木犀草素(15b)及其鉻配合物(15a),并對(duì)其降血糖活性和腸道微生物區(qū)系組成進(jìn)行研究。木犀草素溶于丙酮,加入過氧化苯甲酰。加入溶于丙酮的-溴代丁二酰亞胺,得到6,8-二溴木犀草素。加入硼砂,得到6,8-二溴犀草素硼酸絡(luò)合物。加入甲苯、1,3-二氨基胍鹽酸鹽,乙酸鈀催化,得到15b,將乙醇、15b和醋酸鉻加熱至60 ℃,得到15a。實(shí)驗(yàn)顯示,15b和15a對(duì)T2DM小鼠的體質(zhì)量、空腹血糖、葡萄糖耐量試驗(yàn)和糖化血清蛋白均有明顯的恢復(fù)作用。胰島功能指數(shù)、血清和肝臟生化指標(biāo)也有明顯改善。組織病理學(xué)結(jié)果表明,15b和15a在肝臟和胰腺中具有較強(qiáng)的修復(fù)能力。15b和15a可通過改善胰島功能指數(shù),調(diào)節(jié)血清和肝臟生化指標(biāo),修復(fù)受損組織,調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B1信號(hào)通路,增加腸道有益微生物的相對(duì)豐度和糞便中短鏈脂肪酸的含量,從而改善T2DM小鼠的高血糖。15a對(duì)體質(zhì)量、血清IL-10、IL-6和胰島功能指數(shù)的降糖作用顯著優(yōu)于15b,見圖15。

    圖15 6,8-(1,3-二氨基胍)木犀草素鉻配合物的合成

    木犀草素在體內(nèi)具有抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗菌和抗癌等活性[49]。小分子的抗氧化劑和金屬螯合劑作為疾病保護(hù)劑和治療藥物受到廣泛關(guān)注。大多數(shù)黃酮類化合物是有效的金屬螯合劑,具有很強(qiáng)的抗氧化和清除自由基的活性,如蘆丁、槲皮素和木犀草素已被證明是良好的螯合配體[50]。Dong等[51]合成了木犀草素與錳(II)的金屬配合物。木犀草素溶于乙醇,加入醋酸錳溶液,調(diào)pH值為4,完全反應(yīng)后得到木犀草素錳配合物(16),見圖16。并用UV光譜、紅外光譜、熱重分析和元素分析對(duì)其進(jìn)行表征。根據(jù)光譜數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)木犀草素通過5-羥基和4-羰基在2分子木犀草素的絡(luò)合中心與錳(II)離子反應(yīng)。與木犀草素相比,16具有更高的生物活性,包括抗氧化、抗菌和降血糖活性。結(jié)果表明,木犀草素和16以競(jìng)爭性方式可逆地抑制黃嘌呤氧化酶,16顯示出比木犀草素更強(qiáng)的抑制黃嘌呤氧化酶的活性。16比木犀草素有更顯著的降血糖作用,增加了肝組織中葡萄糖的消耗。

    圖16 木犀草素錳配合物的合成

    木犀草素抑制酪氨酸激酶參與腫瘤細(xì)胞增殖的作用,是人膀胱癌-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性抑制劑,抑制人乳腺癌MDAMB231細(xì)胞增殖[52],通過激活線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。氧化釩(IV)與不同的黃酮類化合物已被證明具有抗氧化和抗癌性能[53]。為了進(jìn)一步研究黃酮類化合物及其氧化釩(IV)絡(luò)合物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系,Naso等[54]合成了木犀草素釩配合物。木犀草素與VOCl2在無水乙醇中反應(yīng),分離得到木犀草素釩配合物(17),見圖17。分析了體外抗氧化性能,并評(píng)價(jià)了其對(duì)不同細(xì)胞的抗癌作用。固態(tài)下的磁性測(cè)量表明,相鄰的釩離子間存在有效的交換路徑,提高了木犀草素對(duì)羥基自由基的抗氧化能力。17對(duì)MDAMB2311細(xì)胞的活性抑制作用(IC50值為70 μmol/L)高于配體,對(duì)人肺癌A549細(xì)胞的抑制作用(IC50值為6.00 μmol/L),比木犀草素(IC50值為6.80 μmol/L)稍高。

    圖17 木犀草素釩配合物的合成

    席夫堿衍生物及其金屬配合物具有抗癌、抗病毒等生物活性,沙靖全等[55]合成了一系列黃酮配合物和席夫堿藥物,發(fā)現(xiàn)其殺菌抗霉活性更廣。為了尋求更為理想的殺菌抗霉藥物,將木犀草素的羰基(C=O)和磺胺甲惡唑的伯氨(-NH2)縮合,合成兼有了2種母體分子性能的抗菌、消炎新型黃酮類席夫堿化合物。并以此為配體合成了新的金屬配合物,并研究了其抗菌活性。以木犀草素和磺胺甲惡唑進(jìn)行縮合再與銅或鋅離子絡(luò)合形成木犀草素磺胺配合物,進(jìn)行初步的抗菌活性實(shí)驗(yàn)。在無水乙醇中加入磺胺甲惡唑、木犀草素、催化劑冰醋酸,回流反應(yīng),加入醋酸銅(或醋酸鋅)反應(yīng),分離得到得黑色(棕色)的固體18a和18b。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,18a和18b物對(duì)多種菌株有明顯的抑菌活性且優(yōu)于各自的母體,見圖18。

    張宇等[56]利用木犀草素、硫酸和金屬鹽為原料,合成了4種木犀草素磺酸金屬配合物,利用紅外光譜、元素分析、核磁共振光譜和質(zhì)譜等手段表征了配合物的結(jié)構(gòu)。以1,1-二苯基-2-苦基肼自由基(1,1-diphenyl-2-picryl hydrazyl free redical,DPPH)清除率、抑菌環(huán)的大小檢測(cè)配合物的抗氧化、抗菌活性,結(jié)果表明木犀草素磺酸配合物對(duì)DPPH的清除率和對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑制作用隨濃度的增大而提高,且效果優(yōu)于木犀草素。木犀草素加入濃硫酸得到木犀草素磺酸鈉鹽。分別加入乙酸鹽(乙酸鋅、乙酸銅、乙酸鈷、乙酸錳)溶液,回流攪拌,濃縮,冷卻濾過,重結(jié)晶得到配合物(19a~19d),見圖19。并表征了4個(gè)磺化木犀草素金屬配合物,均具有較好的水溶性,部分配合物具有較強(qiáng)的抗菌活性,其中19a對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑制作用呈劑量相關(guān)性,在質(zhì)量濃度7.5 g/L時(shí)最大抑菌環(huán)為9.76 mm,對(duì)大腸桿菌的最大抑菌環(huán)為3.97 mm,磺化木犀草素金屬配合物具有清除DPPH自由基的活性且略強(qiáng)于木犀草素,通過本實(shí)驗(yàn)明確磺化木犀草素金屬配合物的抗菌和抗氧化的生物活性,為該類藥物開發(fā)提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    圖18 木犀草素磺胺鋅(或銅)配合物的合成

    圖19 木犀草素磺酸鹽配合物的合成

    1.5 聚合反應(yīng)

    炎癥是機(jī)體為抑制感染和修復(fù)受損組織而產(chǎn)生的一種免疫反應(yīng)。然而,慢性炎癥可發(fā)展為關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病和癌癥等疾病[57]。木犀草素具有強(qiáng)大的抗炎活性,但是生物利用度較低[58]。為了改善木犀草素水溶性和生物利用度,Tawornchat等[59]以木犀草素為原料,采用溫和的一鍋煮聚合法制備了木犀草素水分散納米球,通過低聚物的1H-1H相關(guān)譜、1H-13C異核單量子相干譜和1H-13C異核多鍵相關(guān)譜鑒定了聚木犀草素的化學(xué)結(jié)構(gòu)(圖20),并提出了聚合機(jī)制。與木犀草素在高劑量下具有細(xì)胞毒性不同,聚木犀草素納米粒具有劑量相關(guān)的抗炎活性,在高劑量下沒有細(xì)胞毒性。表明水分散的聚木犀草素納米粒有望發(fā)展成為一種用于治療的抗炎劑。

    2 構(gòu)效關(guān)系

    木犀草素具有C6-C3-C6碳骨架的苯并(γ)-吡喃酮結(jié)構(gòu),A環(huán)中C-5和C-7位存在羥基,屬于間二酚結(jié)構(gòu),B環(huán)含有2個(gè)相鄰的酚羥基(3′,4′-二羥基),是鄰苯二酚基團(tuán)。C環(huán)C-4位是個(gè)羰基,存在C2-C3雙鍵,即C環(huán)含有α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)。4個(gè)酚羥基和α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)決定了木犀草素的性質(zhì),具有強(qiáng)氧化性。修飾不同的基團(tuán),產(chǎn)生不同的生物活性。木犀草素的3個(gè)環(huán)是扭曲的平面,在該體系中,分子內(nèi)形成2個(gè)氫鍵:1個(gè)氫鍵是由C5-OH和C4=O羰基建立,另1個(gè)在B環(huán)的鄰位羥基間形成。木犀草素具有良好抗氧化活性的2個(gè)重要條件分別是:(1)B環(huán)上的鄰二羥基結(jié)構(gòu)通過氫鍵的形成賦予自由基高度的穩(wěn)定性;(2)C2-C3雙鍵與C環(huán)上的4-氧鍵結(jié)合,負(fù)責(zé)從B環(huán)開始的電子離域。木犀草素因其顯著的抗氧化和抗癌活性而被廣泛研究,修飾不同基團(tuán),得到的衍生物具有不同的生物活性和功效[13],見圖21。

    圖20 木犀草素聚合物的合成

    通過比較發(fā)現(xiàn),含脂肪鏈的5-?;苌锞哂懈玫目鼓[瘤活性,同時(shí)保持了與木犀草素相似的自由基清除活性,含苯基的衍生物顯著降低了其抗增殖活性和清除自由基的活性[16]。5-酰基和7-?;苌锞哂斜饶鞠菟馗鼜?qiáng)的DAT激動(dòng)劑活性,尤其是化合物5d的DAT激動(dòng)劑活性是木犀草素的32倍,有望作為治療精神疾病的藥物進(jìn)一步開發(fā)[24]。木犀草素的羥基與磷酸生成酯水溶性增強(qiáng)[21]。木犀草素的C5-OH與鹵代烴反應(yīng)生成的醚具有抑制黑色素瘤作用[27]。木犀草素的C7-OH與胺類反應(yīng)生成的醚具有很好的抗菌活性[30]。木犀草素的C4=O的氧被硫取代具有很好的抗乳腺癌的活性[37]。木犀草素的C-8位被甲氨基取代抗流感和抗炎效果一般,抗癌效果顯著[41-43]。木犀草素的配合物具有抗癌活性,釩配合物效果最好[48,54-56]。

    圖21 具有較好活性的木犀草素衍生物

    3 結(jié)語與展望

    大量流行病學(xué)研究表明,黃酮類化合物的攝入與各種疾病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān),黃酮類化合物可與參與關(guān)鍵途徑的酶系統(tǒng)相互作用,表現(xiàn)出多種藥理學(xué)行為[60]。木犀草素是典型的類黃酮,是天然抗氧化劑,可直接淬滅活性氧,抑制酶反應(yīng),螯合金屬離子(Fe3+、Cu+),清除自由基。人體內(nèi)的氧化過程與一些疾病有關(guān),如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、某些腫瘤和衰老等。類黃酮是最常見、最具活性的食用抗氧化劑,脂溶性生育酚可以在疏水系統(tǒng)中顯示其抗氧化能力,而類黃酮可以在親水和疏水環(huán)境中發(fā)揮作用[61]。經(jīng)常食用富含木犀草素的蔬菜水果有益人體健康,主要涉及疾病治療和化學(xué)預(yù)防[62]。

    木犀草素是一種有價(jià)值的天然黃酮類化合物,由于能夠調(diào)節(jié)多種靶點(diǎn)和信號(hào)通路而得到了廣泛研究。由于木犀草素的低溶解性和生物利用度限制了其應(yīng)用。因此,設(shè)計(jì)和合成新的木犀草素衍生物來改變其局限性勢(shì)在必行。目前,對(duì)木犀草素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化修飾,已經(jīng)合成了許多溶解性能好、生物利用度高的木犀草素衍生物,在抗癌、抗氧化、抗菌、抗炎、降糖等方面有許多優(yōu)勢(shì),應(yīng)用前景廣闊。希望更多的研究者積極參與其中,使天然藥物經(jīng)過優(yōu)化修飾后早日進(jìn)入臨床,發(fā)揮天然藥物的作用,為患者解除痛苦。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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    Research progress on structural modification and biological activity of luteolin

    JIANG Ya-ling, LI Wen-yuan, FENG Shuang, LIU Jin-hai, ZHAI Guang-yu

    Engineering Research Center for Water Environment and Health of Henan, College of Pharmacy andChemical Engineering, Zhengzhou University of Industrial Technology, Zhengzhou 451150, China

    Luteolin is a flavonoid, a natural antioxidant, with rich biological activities, which can regulate many intracellular and extracellular signaling pathways related to disease progression, and has antioxidant, anti-inflammatory, anti-diabetic, anti-cancer and other effects. Due to the low solubility and low bioavailability, the clinical application is limited. However, luteolin’s low relative molecular weight and easily modified chemical groups make it attractive for drug development. Therefore, the structural modification of luteolin and the biological activities of its derivatives were reviewed to provide reference for the research, development and utilization of natural products.

    luteolin; structural modification; derivatives; flavonoids; biological activity

    R282.710.85

    A

    0253 - 2670(2023)20 - 6889 - 14

    10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.032

    2023-04-25

    鄭州市高等學(xué)校名師技術(shù)技能工作室(鄭教高[2015] 70號(hào));河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目(232102310391)

    姜亞玲,女,副教授,從事天然產(chǎn)物提取和結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究。E-mail: 240398169@qq.com

    通信作者:翟廣玉,男,教授,主要從事天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)優(yōu)化。E-mail: zhaiguangyu1@sina.com

    [責(zé)任編輯 趙慧亮]

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