基于多元統(tǒng)計方法和成分差異分析梔子及其炮制品質(zhì)量

李瓔峪，劉瑞連，譚小娟，李世雄，趙 靖，李原華，劉文龍，張喜利*，劉紅宇 5*

基于多元統(tǒng)計方法和成分差異分析梔子及其炮制品質(zhì)量

李瓔峪1,3, 5，劉瑞連2, 3#，譚小娟3, 4，李世雄3, 5，趙 靖3, 5，李原華3, 5，劉文龍3, 5，張喜利3, 5*，劉紅宇1, 5*

1. 湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007 2. 湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006 3. 湖南中醫(yī)藥大學藥學院，湖南 長沙 410208 4. 瀏陽市中醫(yī)醫(yī)院，湖南 瀏陽 410300 5. 中藥成藥性與制劑制備湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410208

建立梔子的UPLC指紋圖譜，比較梔子及其炮制品之間的差異。收集2個產(chǎn)地10批梔子，使用不同方法炮制，采用Waters Acquity UPLC BEH C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm），梔子及其炮制品用甲醇超聲提取制備溶液，以乙腈-0.2%磷酸水溶液為流動相，梯度洗脫，進樣量1 μL，柱溫30 ℃，體積流量0.2 mL/min，檢測波長為239 nm與440 nm，建立其UPLC指紋圖譜。運用總量統(tǒng)計矩相似度、灰色關聯(lián)度、TOPSIS和主成分分析（principal component analysis，PCA）對梔子的UPLC特征指紋圖譜進行數(shù)據(jù)分析。梔子及其炮制品的UPLC特征指紋圖譜的共有標志峰20個，其中4個鑒定為梔子苷、京尼平龍膽雙糖苷、西紅花苷I、西紅花苷II。2產(chǎn)地的梔子經(jīng)炮制成焦梔子后，梔子苷、西紅花苷I與西紅花苷II含量有所減少。湖南湘鄉(xiāng)地區(qū)梔子經(jīng)炮制后其京尼平龍單雙糖苷含量有一定增加。所建立的梔子不同炮制品特征指紋圖譜共有20個標志峰，不同炮制品之間標志峰峰面積和含量存在差異，為梔子的不同炮制品的質(zhì)量控制與評價提供了依據(jù)。

梔子；炮制；總量統(tǒng)計矩；灰色關聯(lián)度；TOPISIS；主成分分析；梔子苷；京尼平龍膽雙糖苷；西紅花苷I；西紅花苷II

梔子為茜草科植物梔子Ellis的干燥成熟果實。味苦，寒。歸心、肺、三焦經(jīng)。有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒的功效；外用還能消腫止痛[1]。梔子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為常用的大宗藥材之一，分布區(qū)域廣泛，主產(chǎn)于江西、湖南等地；其生品苦寒之性較強，脾胃較弱者服后易吐，炒后可除此弊。梔子的炮制有藥典法、樟幫法與建昌法3種工藝，記載的炮制方法有炒梔子、梔子炭等[2-4]。梔子作為我國傳統(tǒng)的藥食兩用中藥已有千年歷史，梔子果殼膳食纖維可制作面粉、其提取液用于制作飲片等，且梔子中富含亞油酸，可作為食用油的新原料[5]。梔子中分離出環(huán)烯醚萜類、木脂素類、單萜苷類、藏紅花素類等化學成分[6]，其藥理作用有保肝利膽、解熱鎮(zhèn)痛、對心血管系統(tǒng)的作用和神經(jīng)保護作用等[7]。

中藥指紋圖譜具有整體性、信息量大、特征性強的特點，是綜合評價中藥及其制劑質(zhì)量一致性和穩(wěn)定性的有效方法[8]，灰色關聯(lián)度、TOPSIS與主成分分析（principal components analysis，PCA）等化學計量學分析方法將指紋圖譜提供的多維信息進行充分整合、正確表達，有利于揭示中藥及其制劑的規(guī)律，同時也避免了一些主觀加權(quán)的弊端[8]。結(jié)合本實驗團隊建立的總量統(tǒng)計矩法對10批梔子及炮制品的指紋圖譜進行分析，以期為梔子及其炮制品質(zhì)量控制提供理論依據(jù)。

1 儀器與材料

1.1 儀器

Agilent 1260高效液相色譜儀，配有四元泵，自動進樣器，柱溫箱，DAD檢測器，Agilent Chemstation（C.01.03）色譜工作站（美國安捷倫科技有限公司）；TU-1900型雙光束紫外分光光譜計（北京普析通用儀器有限責任公司）；KQ5200DE型數(shù)控超聲波震蕩儀（上海科學超聲儀器有限公司）；YP1002N型電子天平（上海菁海儀器公司）；超純水機（長沙市科臨電子科技有限公司）；800C高速多功能粉碎機（永康市紅太陽機電有限公司）。

1.2 試劑與材料

梔子苷對照品（批號110749-200714，質(zhì)量分數(shù)≥99%）購自中國藥品生物制品鑒定研究院；京尼平龍單雙糖苷對照品（批號DST211114-092，質(zhì)量分數(shù)≥98%）、西紅花苷I對照品（批號DST221013-001，質(zhì)量分數(shù)≥98%）、西紅花苷II對照品（批號DST220424-012，質(zhì)量分數(shù)≥98%）均購自成都德思特生物技術有限公司；甲醇（色譜純，批號20055094）、乙腈（色譜純，批號19105065）均購自美國天地公司；磷酸（分析純，批號20140801）購自重慶川東化工有限公司；水為實驗室自制超純水，過0.22 μm微孔濾膜，其余試劑為分析純。

梔子藥材來源于江西修水、湖南湘鄉(xiāng)2個產(chǎn)地，每個產(chǎn)地各5批生梔子（Z1～Z10），10批炒梔子（C1～C10）、10批梔子炭（T1～T10）分別由生梔子（Z1～Z10）炮制而得，見表1。在所在基地采收經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學鑒定教研室劉塔斯教授鑒定為梔子Ellis的干燥成熟果實。

表1 樣品信息

2 方法與結(jié)果

2.1 試驗藥材的炮制

分別取各批次生梔子（Z1～Z10），按照下述方法進行炮制。取一定量生梔子，碾碎，取仁，150 ℃炒制8 min左右，即得炒梔子（C1～C10）。取一定量生梔子，碾碎，取仁，350 ℃炒制12 min，即得梔子炭（T1～T10）。以上梔子炮制品的外觀均符合《中國藥典》2020年版規(guī)定。

2.2 溶液的制備

2.2.1 對照品溶液制備 精密稱取梔子苷對照品、京尼平龍單雙糖苷對照品、西紅花苷Ⅰ對照品、西紅花苷Ⅱ?qū)φ掌犯?.0 mg，置1.0 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容；搖勻；制得4 mg/mL的對照品溶液[6]及1 mg/mL的混合對照品溶液。

2.2.2 供試品溶液制備 分別取各批生梔子及炮制品藥材，粉碎過3號篩。取粉末約0.1 g，精密稱定，置25 mL量瓶中，加甲醇超聲處理30 min，放冷，加甲醇補足減少質(zhì)量，搖勻，過0.22 μm微孔濾膜，取濾液即得[6]。

2.3 色譜條件

色譜柱：Waters Acquity UPLC BEH C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm）；柱溫30 ℃；流動相為0.2%磷酸水溶液（A）-乙腈（B）；梯度洗脫：0～2 min，90%～85% A；2～4 min，85%～80% A；4～5 min，80%～75% A；5～6 min，75%～70% A；6～9 min，70%～65% A；9～14 min，65%～60% A；14～15 min，60%～59% A；15～18 min，59% A；體積流量0.2 mL/min；進樣量1 μL。

2.4 指紋圖譜的建立

2.4.1 精密度試驗 取“2.2.2”項下方法所制得的供試品溶液，連續(xù)進樣6次，記錄特征圖譜。以6號峰為參照峰，各特征峰的相對保留時間RSD均小于5.0%，主要特征峰的相對峰面積RSD小于5.0%，表明儀器精密度良好。

2.4.2 重復性試驗 取同一批次梔子藥材，按“2.2.2”項下方法制備供試品溶液，連續(xù)進樣6次，記錄特征圖譜。以6號峰為參照峰，各特征峰的相對保留時間RSD均小于5.0%，主要特征峰的相對峰面積RSD小于5.0%，表明方法重復性良好。

2.4.3 穩(wěn)定性試驗 取同一批次梔子藥材，按“2.2.2”項下方法制備供試品溶液，分別在0、2、4、8、12、24 h注入液相色譜儀，記錄特征圖譜。以6號峰為參照峰，各特征峰的相對保留時間RSD均小于5.0%，主要特征峰的相對峰面積RSD小于5.0%，表明供試品溶液24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.4.4 指紋圖譜的建立及相似度評價 將10批梔子及其炮制品按照“2.2.2”項的方法制備供試品溶液，并按照“2.3”項下的色譜條件進樣，記錄各樣品溶液的色譜圖，根據(jù)劉靜婷[9]的梔子指紋圖譜，同時選擇特征明顯、重復性好、穩(wěn)定性好的20個色譜峰為共有峰，標定的20個共有峰峰面積占總峰面積85%以上，符合指紋圖譜共有峰的要求。梔子指紋圖譜經(jīng)與對照品比對，色譜峰4為京尼平龍單雙糖苷，峰6為梔子苷，峰10為西紅花苷I，峰12為西紅花苷II，見圖1～3。

2.4.5 梔子炮制前后總量統(tǒng)計矩及相似度法分析10批梔子及其炮制品UPLC指紋圖譜的總統(tǒng)計矩參數(shù)零階矩（AUCT）、一階矩（λT/min）、二階矩（σ2T/min2）計算[10-12]結(jié)果見表2，10批梔子共有峰之間的總量統(tǒng)計矩相似度值結(jié)果見表3。Z1～Z5的相似度在0.97以上，Z6～Z10的相似度在0.98以上，C1～C5的相似度在0.95以上，C6～C10的相似度在0.98以上，T1～T5的相似度在0.98以上，T6～T10的相似度在0.95以上。其中，江西生梔子、炒梔子與梔子炭之間的總量統(tǒng)計矩相似度值與相同炮制品的值相比較，不同品種之間的相似度較低；湖南生梔子、炒梔子與梔子炭之間的總量統(tǒng)計矩相似度值與相同炮制品的比較，相似度值也有所下降。這些都說明了同產(chǎn)地梔子及其炮制品之間有一定的差異。

4-京尼平龍單雙糖苷 6-梔子苷10-西紅花苷I 12-西紅花苷II

10-西紅花苷I 12-西紅花苷II

圖3 239nm及440 nm混合對照品UPLC圖譜

表2 生梔子、炒梔子、焦梔子UPLC指紋圖譜總量統(tǒng)計矩參數(shù)

2.4.6 梔子及其炮制品的PCA分析 將所得的梔子及其炮制品UPLC共有峰面積數(shù)據(jù)導入SIMCA 13.0軟件進行非監(jiān)督模式的PCA[13-17]，得到的散點圖見圖4。根據(jù)得分圖可見3種不同炮制品梔子分布在散點圖的不同位置。其中湖南生梔子大致分布在其左上方，江西生梔子主要分布在下方；湖南炒梔子主要分分布在圖的上方，江西炒梔子主要分布在圖的下方；梔子炭大致分布在左下方及中間位置。同時通過PCA分析與對藥材質(zhì)量優(yōu)劣貢獻度比較，得出其中1～3、7、8、13～20峰對樣品質(zhì)量貢獻較大。

2.5 有效成分的定量測定

2.5.1 線性范圍考察 將對照品用甲醇稀釋得到不同梯度濃度的對照品溶液，按照“2.3”項條件進行分析，測定峰面積，以峰面積為縱坐標（），為質(zhì)量濃度橫坐標（），繪制標準曲線，得梔子苷線性回歸方程為＝2×107－402 203，2＝0.999 1；京尼平龍單雙糖苷線性回歸方程為＝5×107＋37 321，2＝0.999；西紅花苷I線性回歸方程為＝3×107＋150 225，2＝0.999 4；西紅花苷II線性回歸方程為＝6×107－81328，2＝0.999 1。

2.5.2 精密度試驗 取“2.2.2”項下方法所制得的供試品溶液，按“2.3”色譜條件連續(xù)進樣6次，記錄峰面積。結(jié)果顯示，梔子苷、京尼平龍單雙糖苷、西紅花苷Ⅰ、西紅花苷Ⅱ峰面積RSD均小于5%。

2.5.3 穩(wěn)定性試驗 取“2.2.2”項下方法所制得的供試品溶液，分別于室溫下放置0、2、4、8、12、24 h注入液相色譜儀，按“2.3”項進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果顯示，梔子苷、京尼平龍單雙糖苷、西紅花苷Ⅰ、西紅花苷Ⅱ峰面積RSD均小于5%。

2.5.4 重復性試驗 取“2.2.2”項下方法所制得的供試品溶液，按“2.3”項色譜條件連續(xù)進樣6次，記錄峰面積。結(jié)果顯示，梔子苷、京尼平龍單雙糖苷、西紅花苷Ⅰ、西紅花苷Ⅱ峰面積RSD均小于5%。

2.5.5 加樣回收率試驗 精密稱取梔子苷、京尼平龍單雙糖苷、西紅花苷Ⅰ、西紅花苷Ⅱ?qū)φ掌愤m量，加甲醇制成質(zhì)量濃度分別為0.9、0.5、0.1、0.2 mg/mL的單一對照品溶液。精密稱取生梔子粉末0.1 g，生梔子0.05 g，共9份，分別按測定的80%、100%、120%上述各單一對照品溶液，按“2.2.2”項下方法制備供試品溶液，再按“2.3”項色譜條件進樣測定，紀錄峰面積并計算加樣回收率。結(jié)果顯示，梔子苷、京尼平龍單雙糖苷、西紅花苷Ⅰ、西紅花苷Ⅱ的平均加樣回收率分別為100.36%、100.32%、101.28%、101.08%，RSD分別為1.06%、0.66%、1.85%、1.29%。

2.5.6 樣品測定 根據(jù)“2.2.2”項將梔子炮制前后各樣品制成供試品溶液，分別進樣測定，根據(jù)回歸方程計算梔子中梔子苷、京尼平龍膽雙糖苷、西紅花苷I、西紅花苷II的含量數(shù)據(jù)見表4。結(jié)果可見梔子炭中梔子苷、西紅花苷I與西紅花苷II含量較生梔子、炒梔子減少，湖南湘鄉(xiāng)產(chǎn)地梔子的京尼平龍雙糖苷的含量隨著炒制都有不同程度的增長。

表3 10批梔子及其炮制品總量統(tǒng)計矩相似度

圖4 梔子及其炮制品PCA得分散點圖

2.6 梔子及其炮制品的灰色關聯(lián)法與TOPSIS方法分析

將所得的梔子及其炮制品UPLC共有峰面積進行灰色關聯(lián)法與TOPSIS[18-19]的綜合質(zhì)量分析，結(jié)果見表5。2個產(chǎn)地的生梔子品種存在一定質(zhì)量差異，文中江西修水的品質(zhì)大多優(yōu)于湖南湘鄉(xiāng)，而炒制、炭制后兩產(chǎn)地炒梔子、梔子炭的品質(zhì)差異較生梔子小。而含量測定結(jié)果顯示，江西修水產(chǎn)生梔子4種成分含量均高于湖南湘鄉(xiāng)產(chǎn)生梔子。兩產(chǎn)地的梔子經(jīng)炮制成梔子碳后，相較生梔子與炒梔子，梔子苷、西紅花苷I與西紅花苷II含量有所減少。與生梔子相比，湖南湘鄉(xiāng)地區(qū)梔子經(jīng)炒制后其京尼平龍單雙糖苷含量有一定增加。結(jié)果與TOPSIS系數(shù)、灰色關聯(lián)法系數(shù)數(shù)據(jù)相符。

表4 梔子苷、京尼平龍膽雙糖苷、西紅花苷I、西紅花苷II的含量

3 討論

通過建立生梔子、炒梔子、梔子炭的UPLC指紋圖譜，選定以梔子苷為標志的20個共有峰為特征指紋圖譜。其圖譜總面積達到指紋圖譜總面積的85%以上，能夠充分反映梔子藥材的質(zhì)量特征。這些數(shù)據(jù)顯示江西生梔子與炒梔子、江西炒梔子與梔子炭之間的差異明顯，而生梔子與梔子炭之間差異沒有前2者明顯；湖南湘鄉(xiāng)產(chǎn)梔子及炮制品也存在一定的差異性。同時2產(chǎn)地間生梔子存在一定質(zhì)量差異，經(jīng)炮制后質(zhì)量差異減小，且兩產(chǎn)地間梔子經(jīng)炮制后質(zhì)量傳遞規(guī)律相似。

表5 梔子及其炮制品TOPSIS系數(shù)及灰色關聯(lián)法系數(shù)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Quality ofand its processed products based on multivariate statistics and component differential analysis

LI Ying-yu1, 3,5, LIU Rui-lian2,3,TAN Xiao-juan3, 4, LI Shi-xiong3,5, ZHAO Jin3,5, LI Yuan-hua3,5, LIU Wen-long3,5, ZHANG Xi-li3, 5, LIU Hong-yu1, 5

1. First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China 2. Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine, Changsha 410006, China 3. College of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 4.Liuyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Liuyang 410300, China 5. Hunan Key Laboratory of Druggability and Preparation Modification of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, China

To establish the UPLC fingerprint of, so as to compare the difference betweenand its processed products.Ten batches offrom two different regions were collected and processed by different methods. The separation was operated on Waters Acquity UPLC BEH C18chromatographic column (100 mm × 2.1 mm, 1.7 μm).and its processed products were prepared by ultrasonic extraction with methanol. Acetonitrile and 0.2% phosphoric acid water were used as mobile phases for gradient elution, with injection volume of 1 μL, column temperature of 30 ℃, flow rate of 0.2 mL/min, detection wavelength of 239 nm and 440 nm. The UPLC fingerprint library was established. The UPLC fingerprints ofwere analyzed by using total statistical moment similarity, grey correlation, TOPSIS and principal component analysis (PCA).There were 20 characteristic peaks in the UPLC fingerprint ofand its processed products, of which four were identified as geniposide, genipin gentianoside, crocin I and crocin II. The content of geniposide, crocin I and crocin II was reduced inprocessed products (Jiaozhizi,) from two regions. The content of genipin gentianoside was increased in a certain inprocessed products from Xiangxiang in Hunan.Twenty characteristic UPLC fingerprints of different processed products ofwere established. The fingerprints of different processed products ofhave certain differences in peak area and content,. which provide theoretical and experimental basis for the quality control and evaluation of different processed products of.

Ellis; processing; total statistical moment; grey correlation degree; TOPSIS; principal component analysis; geniposide; genipin gentianoside; crocin I; crocin II

R286.2

A

0253 - 2670(2023)20 - 6836 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.027

2023-02-06

國家自然科學基金資助項目（81874344）；國家自然科學基金資助項目（82174069）；中國博士后科學基金資助項目（2018M640755）；湖南省自然科學基金資助項目（2019JJ40220）；湖南省自然科學基金資助項目（2019JJ40172）；湖南省中醫(yī)藥管理局項目（2019104）；湖南省中醫(yī)藥管理局項目（2021028）；湖南省教育廳項目（19A366，19A382，19C1435，18A216）；長沙市科技計劃重點項目（kq1801034）；湖南中醫(yī)藥大學藥學一流學科開放基金（2021YX02）

李瓔峪，女，碩士研究生，從事中藥質(zhì)量研究。Tel: 18692021831 E-mail: 1007019161@qq.com

通信作者：張喜利，副教授，碩士研究生導師。E-mail: xiaoli610@126.com

劉紅宇，主任藥師，碩士研究生導師。E-mail: lhy9544@163.com

劉瑞連，女，博士研究生，從事中藥質(zhì)量研究。Tel: 13973254611 E-mail: swhxjjdcb@163.com

[責任編輯 時圣明]