1例胰島素自身免疫綜合征臨床病例的分析

姚曉青，張紅梅

（1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北 武漢 430056 ；2.武漢市中心醫(yī)院，湖北 武漢 430014）

1 病例資料

患者男，69 歲，因“反復(fù)心慌、胸悶1 周”入院?；颊? 周前無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)心慌、胸悶，伴四肢發(fā)抖、頭暈、出冷汗,持續(xù)10 分鐘左右進(jìn)食后可自行好轉(zhuǎn)，夜間多發(fā)，無其他特殊不適。2022 年1 月19 日至武漢市亞洲心臟病醫(yī)院就診，測隨機(jī)靜脈血糖3.19 mmol/L，心電圖正常，門診以“低血糖查因、冠心病、胃潰瘍”收入我科。患者既往有慢性阻塞性肺病，具體病程不詳，目前未用藥未戒煙；冠心病病史12 年,長期使用通心絡(luò)膠囊及阿托伐他?。蛔栽V發(fā)病前口服氯吡格雷片2 個(gè)月；有胃潰瘍病史、血吸蟲接觸史。入院后體格檢查未發(fā)現(xiàn)明顯陽性體征。入院后輔助檢查：2022 年1 月19 日夜間低血糖發(fā)作時(shí)測得靜脈血糖2.1 mmol/L，C 肽2.50 ng/mL，胰島素240.49 uIU/mL。2022 年1 月23 日：空腹胰島素：90.06 uIU/mL；胰島素自身抗體（insulin autoantibodies，IAA）＞175.00 IU/mL；抗胰島細(xì)胞抗體、心肌酶譜、肌鈣蛋白、凝血常規(guī)、D-二聚體、甲功三項(xiàng)、皮質(zhì)醇節(jié)律、生長激素、抗核抗體譜等未見明顯異常。腹部MRI 提示肝臟多發(fā)小囊腫；胰腺分裂，主胰管輕度擴(kuò)張；膽囊息肉，局部考慮腺肌癥；左腎小囊腫；盆腔少量積液；左側(cè)股骨頭異常信號影，考慮良性，建議復(fù)查。垂體MRI 平掃+ 增強(qiáng)未見異常。無痛超聲胃鏡胰腺掃查未見明顯異常。

本例患者根據(jù)病史、體格檢查及相關(guān)輔助檢查，可排除胰島細(xì)胞瘤、糖尿病等其他原因?qū)е碌牡脱??；颊咴谛幕虐l(fā)作時(shí)測得血糖2.1 mmol/L、C 肽2.50 ng/mL、胰島素240.49 uIU/mL，靜滴葡萄糖后血糖可恢復(fù)至正常，符合Whipple 三聯(lián)征表現(xiàn)；同時(shí)患者測得空腹胰 島 素90.06 uIU/mL，IAA ＞175.00 IU/mL?；?者既往無自身免疫性疾病、外源性胰島素用藥史，結(jié)合患者有氯吡格雷服藥史，診斷為藥物導(dǎo)致的胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）。患者的IAS 確診后停用氯吡格雷，2022 年1 月20 日靜脈滴注葡萄糖，2022 年1 月26 日晚餐前口服阿卡波糖50 mg，餐后血糖顯著降低, 2022 年1 月27 日開始口服潑尼松：早上8 點(diǎn)20 mg，下午4 點(diǎn)10 mg，2 天后低血糖癥狀明顯減輕；2022 年1 月29 日患者癥狀好轉(zhuǎn)，予以出院。門診每月隨診1 次（2022 年隨診情況見表1）。2022 年4 月23 日調(diào)整治療方案：潑尼松早上8 點(diǎn)20 mg，下午4 點(diǎn)5 mg。2022 年5 月28 日調(diào)整治療方案：潑尼松早上8 點(diǎn)10 mg，之后每2 周減5 mg。

表1 2022 年隨診情況

2 分析討論

IAS 最初是由Hirata 及其同事在20 世紀(jì)70 年代首次報(bào)道[1]，目前全球大約有500 例IAS 的報(bào)道，其中大部分來源于日本[2]。有研究指出，截至2009 年，日本發(fā)現(xiàn)了超過380 例IAS 病例。在日本，IAS 在導(dǎo)致自發(fā)性低血糖的常見病因中僅次于胰島素瘤和胰腺外腫瘤[3]。我國首例IAS 是1985 年由向大振等[4]報(bào)道的, 雖然目前我國對IAS 的研究仍限于個(gè)案，但從1985 年至今，相關(guān)報(bào)道也已超過了90 例。

IAS 主要發(fā)生在40 歲以上成人中，與性別沒有直接關(guān)系。研究表明IAS 與遺傳易感性有關(guān)，特別是HLA-DR4。在日本人中主要是DRB1*0406，而HLADR*0403 在白種人中更常見，目前DQA1*0301、DQB1*0302、DRB1*0407 等也被發(fā)現(xiàn)與IAS 的發(fā)生有關(guān)[5]。多種自身免疫性疾病可以在同一個(gè)體中共存，并可歸因于共同的遺傳易感因素。IAS 的發(fā)病機(jī)制與格雷夫斯病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病、強(qiáng)直性脊柱炎這類自身免疫系統(tǒng)疾病也有尚未明確的關(guān)系。Hirata 在1983 年確定了IAS 與巰基類藥物使用的相關(guān)性[6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在除日本人外的其他亞洲人中，約50% 的IAS 患者有巰基類藥物用藥史，其中甲巰咪唑約占64.5%[7]。另外亞胺培南、泮托拉唑、青霉胺、依那普利、異煙肼、谷胱甘肽及氯吡格雷也是常見的IAS 誘發(fā)藥物[8]。氯吡格雷本身不含有巰基，但其在肝臟中的活性代謝產(chǎn)物含有巰基。巰基類藥物的相關(guān)作用原理為與胰島素分組二硫鍵相結(jié)合使其裂解，增強(qiáng)后者的免疫原性，使內(nèi)源性胰島素結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而促進(jìn)特異T 細(xì)胞克隆增殖及IAA 的產(chǎn)生。在受到食物攝入刺激后，IAA 上的可用位點(diǎn)可與多個(gè)胰島素分子結(jié)合，從而形成大的抗原- 抗體復(fù)合物；在餐后狀態(tài)時(shí)，內(nèi)源性胰島素水平下降，從而可引起低血糖[9]。另外Kusano 曾在研究中發(fā)現(xiàn)輔酶Q10 具有抗氧化作用，可通過清除自由基使細(xì)胞免受氧化，補(bǔ)充外源性輔酶Q10 可以改善氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體功能異常，但其導(dǎo)致IAS 的機(jī)制目前尚不清楚[10]。一般情況下，藥物導(dǎo)致IAS 的變構(gòu)是可逆的，停用誘導(dǎo)藥物，胰島素抗原抗體逐漸恢復(fù)正常后，臨床癥狀可得到緩解。

IAS 在臨床上主要表現(xiàn)為高胰島素性低血糖、IAA 的滴度升高、無外源性胰島素接觸史、影像學(xué)及胰島病理未見陽性征象。雖然現(xiàn)在IAS 尚未形成公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但符合下列條件可協(xié)助診斷IAS ：（1）自發(fā)性低血糖的臨床表現(xiàn)：焦慮、饑餓、意識喪失、癲癇發(fā)作、全身乏力等；（2）發(fā)作時(shí)血糖低于2.8 mmol/L, 服用升糖藥物后癥狀可迅速緩解；（3）低血糖時(shí)血清胰島素＞1000 mU/L（注意放射免疫測得值的準(zhǔn)確性要高于化學(xué)熒光免疫法）；（4）無外源性胰島素使用史，高滴度IAA 是目前診斷IAS 的可靠指標(biāo)；（5）排除了胰島素瘤、B 型胰島素抵抗綜合征等可引起低血糖的疾病；（6）既往有格雷夫斯病、黑棘皮病等自身免疫性疾病，目前正服用可誘導(dǎo)IAS 的藥物[3]。在臨床上易將IAS 誤診為胰島素瘤，行手術(shù)探查，兩者的主要鑒別點(diǎn)是：（1）胰島素瘤低血糖多發(fā)生于空腹時(shí)，IAS 空腹和餐后均可發(fā)生；（2）除自身免疫性低血糖外，其他原因所致低血糖的血清胰島素濃度均低于正常值的10 倍，故IAS 患者的血清胰島素濃度呈特征性的異常升高，明顯高于胰島素瘤患者，大于1000 mU/L 時(shí)常提示IAS ；（3）影像學(xué)檢查胰島素瘤常有占位表現(xiàn)，IAS 則無占位表現(xiàn)。當(dāng)患者出現(xiàn)反復(fù)低血糖發(fā)作且伴高胰島素血癥時(shí)，一定要考慮到IAS 的可能[11]。本文報(bào)道了1 例有氯吡格雷服藥史的男性患者，既往無自身免疫性疾病、外源性胰島素使用史，低血糖發(fā)作時(shí)符合“Whipple 三聯(lián)征”的表現(xiàn)，同時(shí)低血糖發(fā)生時(shí)測得胰島素及C 肽水平異常升高，IAA 呈高滴度表現(xiàn)，排除胰腺占位等其他低血糖病因，符合藥物導(dǎo)致IAS 的診斷。

國內(nèi)外文獻(xiàn)對于IAS 的治療方案尚無系統(tǒng)性的研究，針對不同的個(gè)體一般根據(jù)治療中的病情變化合理調(diào)整治療方案。IAS 患者的低血糖發(fā)作是短暫的，多數(shù)患者有自發(fā)緩解傾向，癥狀可在6 個(gè)月至1 年內(nèi)消失[12]。目前我們常用的治療IAS 的方法有：（1）首選停止服用誘導(dǎo)藥物，同時(shí)采用低碳水化合物、高蛋白、高纖維飲食，少食多餐的方式來控制餐后高血糖導(dǎo)致的胰島素釋放。玉米淀粉是一種吸收緩慢的葡萄糖聚合物，能夠預(yù)防低血糖，因此推薦食用[13]。（2）通過使用α- 糖苷酶抑制劑延長腸道對食物吸收的時(shí)間來減少對胰島素分泌的刺激，減小IAS 的血糖波動幅度。（3）在病情持續(xù)時(shí)間較長的病例中，可使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，通過消耗胰島β 細(xì)胞來抑制免疫，相關(guān)臨床效果一般在3 個(gè)月后出現(xiàn)，病情穩(wěn)定后逐漸減量。（4）對于藥物治療未見明顯療效的難治性IAS患者，可選擇行侵入性的血漿置換或胰腺切除[14]。（5）方立曙等[15]報(bào)道采用生脈散結(jié)合西醫(yī)治療IAS，通過加減化裁可起到益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、祛痰醒神的功效，對IAS 的治療有良好的效果。雖然相關(guān)治療方法多樣，但由于缺乏可靠的特定治療方法，并且已提出的不同治療方案之間缺乏比較，故IAS 的管理仍然具有挑戰(zhàn)性。臨床上大部分的病人選擇飲食療法及阿卡波糖治療，效果良好。

IAS 是臨床上并不常見的內(nèi)分泌疾病，當(dāng)患者出現(xiàn)自發(fā)性低血糖而又有相關(guān)誘導(dǎo)藥物服用史，并排除胰島素瘤等其他病因時(shí), 應(yīng)注意考慮IAS 的可能，以減少臨床上的誤診和漏診。盡管IAS 的患者在中國并不多，但我們?nèi)砸e極研究，尋找相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以指導(dǎo)臨床上的診治工作，提高患者的生活質(zhì)量，降低相關(guān)致死率。