養(yǎng)心氏片治療心血管疾病的臨床及作用機制研究進展

王 慧,曹月娟,趙振營

心血管疾病也稱為循環(huán)系統(tǒng)疾病,包括冠心病、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、各種類型的心律失常、高血壓、感染性心內(nèi)膜炎、心臟神經(jīng)官能癥、風濕性心臟病和先天性心臟病等,是嚴重威脅人類健康的一類主要疾病[1]。根據(jù)2020年《中國心血管健康與疾病報告》,心血管疾病是中國城鄉(xiāng)居民死亡的主要原因。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展,各種不健康的生活方式(如吸煙、缺乏鍛煉、熬夜、高糖與高脂飲食等)的普遍存在,使得肥胖、高血脂、高血糖、高血壓和其他疾病的發(fā)病率增加,進一步導(dǎo)致我國心血管疾病發(fā)病率和死亡率的上升[2]。在我國,中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合已廣泛應(yīng)用于心血管疾病的診斷和治療,不僅源于中醫(yī)獨特的辨證治療和數(shù)千年的臨床經(jīng)驗,而且源于中醫(yī)藥的多靶點、多途徑、低副作用等特點。養(yǎng)心氏片是最具代表性的中藥制劑之一,源自老中醫(yī)周次清的臨床經(jīng)驗方,由人參、黃芪、丹參、醋延胡索、山楂、黨參、靈芝、葛根、當歸、淫羊藿、地黃、黃連、炙甘草等中藥組成,具有益氣活血、化瘀止痛、養(yǎng)心安神的功效,被廣泛用于治療胸痹氣虛血瘀證[3]。研究表明,養(yǎng)心氏片可以明顯改善冠心病病人心肌缺血癥狀、心電圖表現(xiàn)、心臟功能和心肌代謝,降低血脂和血糖,改善血流動力學(xué),抑制動脈粥樣硬化,已廣泛用于治療各種心血管疾病[4]。現(xiàn)將養(yǎng)心氏片治療心血管相關(guān)疾病的臨床及作用機制研究進展進行綜述,為基于中醫(yī)核心病機診療心血管疾病提供新的思路。

1 臨床研究

1.1 穩(wěn)定型心絞痛

李津陽等[5]將冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人隨機分為試驗組(30例)和對照組(30例),對照組接受常規(guī)西醫(yī)藥物治療和養(yǎng)心氏片模擬安慰劑,而試驗組則接受常規(guī)西醫(yī)藥物聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療。結(jié)果表明,養(yǎng)心氏片可減少冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人心肌缺血發(fā)作次數(shù),并改善受試者24 h動態(tài)心電圖檢查中心肌缺血的程度和發(fā)作次數(shù),提高病人運動耐量和生活質(zhì)量。另有一項研究采用多階段抽樣方式納入因穩(wěn)定型心絞痛就診且服用養(yǎng)心氏片病人1 008例,觀察治療前后中醫(yī)證候單項癥狀(胸痛、胸悶、心悸、氣短、失眠及唇色紫暗)變化,結(jié)果顯示,4次就診病人的中醫(yī)證候各單項癥狀發(fā)生率逐次降低(第4次<第3次<第2次<第1次,P<0.000 1),中醫(yī)證候積分、臨床分級心絞痛嚴重程度、再次就診心絞痛發(fā)作持續(xù)時間及疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分、西雅圖心絞痛量表評分隨診療次數(shù)診次降低[6]。

1.2 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后心絞痛

PCI是治療冠心病越來越重要的方法,根據(jù)2020年全國介入心臟病學(xué)論壇的數(shù)據(jù),我國每年可進行100萬例PCI術(shù)。然而,PCI術(shù)后可能引發(fā)圍術(shù)期心肌損傷、缺血再灌注損傷、再狹窄等新的臨床問題,還可能導(dǎo)致介入術(shù)后胸痛、支架內(nèi)血栓形成、焦慮和抑郁等并發(fā)癥,并且PCI術(shù)后仍有胸痛癥狀的病人占比可達50%[7-8]。多項隨機對照試驗表明,養(yǎng)心氏片可以有效降低心絞痛發(fā)作的頻率,縮短心絞痛發(fā)作持續(xù)時間,并改善PCI術(shù)后病人的生活質(zhì)量[9-11]。此外,一項有關(guān)養(yǎng)心氏片治療PCI術(shù)后胸痛的Meta分析顯示,在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片,可以有效改善PCI術(shù)后胸痛癥狀,減少心電圖ST段壓低,降低主要不良心血管事件的發(fā)生率,增強病人運動耐受性,且不會增加不良反應(yīng)的風險[12]。另一項系統(tǒng)評價也表明,養(yǎng)心氏片在減輕PCI術(shù)后病人的再灌注損傷、減少焦慮和抑郁以及改善整體生活質(zhì)量方面具有額外的益處[13]。

1.3 不穩(wěn)定型心絞痛

多項臨床研究表明,在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用養(yǎng)心氏片治療不穩(wěn)定型心絞痛,臨床療效更佳,且無任何不良反應(yīng)[13]。宮麗鴻等[14]研究發(fā)現(xiàn),養(yǎng)心氏片能改善不穩(wěn)定型心絞痛病人的臨床癥狀,降低中醫(yī)證候積分和心絞痛積分,此外,養(yǎng)心氏片能改善血管內(nèi)皮功能,促進冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的建立,這主要是由于養(yǎng)心氏片能降低血清內(nèi)皮素-1(ET-1)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)含量,提高一氧化氮(NO)含量。另有一項研究納入50例不穩(wěn)定型心絞痛病人,使用養(yǎng)心氏片聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療3個月,測量與血脂和氧化應(yīng)激相關(guān)的生化指標,并使用簡明健康狀況調(diào)查表(SF-36)問卷評估病人的生活質(zhì)量,結(jié)果表明,養(yǎng)心氏片聯(lián)合常規(guī)治療可通過提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)活性,降低丙二醛(MDA)含量,調(diào)節(jié)病人體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài),同時病人總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)較治療前下降,生活質(zhì)量評分明顯提高[15]。

1.4 冠狀動脈微血管疾病

冠狀動脈微血管疾病是一種勞力性心絞痛或心肌缺血的臨床綜合征,在多種致病因素影響下出現(xiàn)冠狀前小動脈和小動脈結(jié)構(gòu)和(或)功能異常所致[16]。冠狀動脈微血管疾病的發(fā)生率很高,在具有心肌缺血表現(xiàn)但冠狀動脈造影檢查正常的非阻塞性病變病人中,測量冠狀動脈血流儲備(CFR)可發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率為45%～60%[17]。西醫(yī)治療冠狀動脈微血管疾病主要從抗心肌缺血和動脈粥樣硬化、緩解心絞痛、改善血管內(nèi)皮功能等方面入手,但這些藥物療效不穩(wěn)定、副作用明顯。相比之下,中醫(yī)中藥在治療冠狀動脈微血管疾病方面具有明顯療效,已有臨床研究證實其具有改善冠狀動脈微血管疾病的療效。據(jù)“氣脈常通”理論,治療冠狀動脈微血管疾病應(yīng)重點養(yǎng)氣脈、通心脈,從而使氣行于脈中,血脈流利,氣血條暢,改善微循環(huán)障礙[18]。養(yǎng)心氏片具有益氣活血、化瘀止痛的功效,適用于氣虛血瘀所致的胸痹,與“氣脈常通”理論相符。研究表明,養(yǎng)心氏片能明顯改善冠狀動脈微血管疾病病人的運動耐量,提高睡眠質(zhì)量,并減少心絞痛的發(fā)作情況[19]。

1.5 慢性心力衰竭

近年來,西藥聯(lián)合中藥治療慢性心力衰竭的研究日益增多,并積累了豐富的臨床經(jīng)驗。中醫(yī)認為慢性心力衰竭辨證論治可依據(jù)“心悸”“痰飲”“喘證”“胸痹”等病癥,其主要病機屬氣虛血瘀[20]。養(yǎng)心氏片具有益氣助陽、活血通絡(luò)的功效,對于以氣虛為本、血瘀為標的慢性心力衰竭具有標本兼治的作用,有針對性療效[21]。張金龍[22]將60例慢性心力衰竭病人隨機分為對照組和觀察組,觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片;對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療,結(jié)果顯示,兩組病人的6 min步行試驗距離、心臟相關(guān)彩超指標和血漿腦鈉肽(BNP)水平均有改善,觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組,觀察組總有效率也高于對照組。袁煒婷等[23]觀察在優(yōu)化用藥基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片對慢性心力衰竭病人焦慮、抑郁狀態(tài)及生活質(zhì)量的影響,研究發(fā)現(xiàn),養(yǎng)心氏片可以緩解慢性心力衰竭病人的焦慮、抑郁狀態(tài),并能增加病人運動耐量,進而提高病人生活質(zhì)量。最新的系統(tǒng)評價顯示,養(yǎng)心氏片聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療比單純使用西醫(yī)基礎(chǔ)治療更有效,可以提高臨床總有效率,降低BNP水平,增加6 min步行試驗距離,提高心搏量,同時療效性及安全性也較好,未見明顯不良反應(yīng)[24]?？傊?養(yǎng)心氏片對慢性心力衰竭病人具有很好的療效,并可以改善病人的焦慮、抑郁狀態(tài),明顯改善病人的生活質(zhì)量,有助于預(yù)防和治療慢性心力衰竭病人。

1.6 心律失常

心律失常是一種常見的心血管疾病,表現(xiàn)為心臟電沖動異常,包括頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度或激動次序等方面的改變[1]。盡管養(yǎng)心氏片并非針對所有類型心律失常的專用藥物,但研究表明,在治療緩慢性心律失常和室性期前收縮方面具有較好療效。徐瑞平等[25]將80例緩慢性心律失常病人隨機分為對照組和治療組,各40例,治療組口服養(yǎng)心氏片,對照組口服心寶九,結(jié)果表明,養(yǎng)心氏片聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可明顯改善病人的24 h動態(tài)心電圖,并緩解竇性心動過緩引發(fā)的臨床癥狀,如胸悶、心悸、頭暈耳鳴、氣短乏力等。此外,養(yǎng)心氏片在治療室性期前收縮方面也表現(xiàn)出一定療效。張玲等[26]將75例冠心病并發(fā)室性期前收縮病人分為治療組(40例)和對照組(35例),均接受西藥常規(guī)治療,治療組額外使用養(yǎng)心氏片,經(jīng)過4周觀察,治療組臨床療效總有效率、心電圖及動態(tài)心電圖改善均優(yōu)于對照組(P<0.05),且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。梅穎等[27]的研究也證實在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片對室性期前收縮療效更佳。一項納入12篇文獻、涉及857例病人的Meta分析進一步證實,相較于僅使用西藥,聯(lián)合應(yīng)用養(yǎng)心氏片治療心律失常能明顯提高病人的臨床癥狀療效,并改善室性期前收縮[28]?？傊?養(yǎng)心氏片在心律失常治療領(lǐng)域已展現(xiàn)出良好的療效,尤其是與西藥聯(lián)合應(yīng)用時,能進一步提升病人的臨床癥狀療效。

1.7 焦慮、抑郁

近年來,人們越來越認識到解決冠心病病人心理和情緒健康問題的重要性。研究表明,高達60%的冠心病病人會出現(xiàn)抑郁、焦慮、恐懼和緊張的癥狀[29]。這些心理健康問題不僅影響病人的生活質(zhì)量和睡眠質(zhì)量,還增加了不良心血管事件和死亡的風險,是冠心病發(fā)病率和病死率的獨立危險因素[30]。為了解決這個問題,一些心血管專家提出了“雙心醫(yī)學(xué)”的概念,即在治療病人身體癥狀的同時關(guān)注病人的精神和心理狀態(tài)[31]。中醫(yī)藥在治療雙心疾病領(lǐng)域能發(fā)揮其作用,在改善病人癥狀同時,能緩解病人的焦慮、抑郁情緒。一項有關(guān)中醫(yī)藥治療冠心病焦慮或抑郁的薈萃分析和系統(tǒng)評價顯示,與空白對照組相比,中醫(yī)藥治療冠心病病人的焦慮或抑郁更有益,且療效不遜于西醫(yī)治療[32]。養(yǎng)心氏片是一種有望治療冠心病病人焦慮和抑郁的中成藥,此方以“養(yǎng)心理論”為基礎(chǔ),強調(diào)益氣、通脈、安神的重要性。研究表明,養(yǎng)心氏片可以改善心肌的血液供應(yīng),緩解臨床癥狀,協(xié)調(diào)身心,達到雙心治療冠心病的目的[33]。許多臨床研究顯示,養(yǎng)心氏片治療焦慮、抑郁病人獲益明顯,王明宇等[34]采用養(yǎng)心氏片治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛合并焦慮、抑郁病人,觀察對焦慮、抑郁相關(guān)的焦慮癥篩查量表(GAD-7)及抑郁癥篩查量表(PHQ-9)評分及血清炎性因子水平的影響,探究養(yǎng)心氏片治療機制,結(jié)果發(fā)現(xiàn),養(yǎng)心氏片能改善冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人焦慮、抑郁狀態(tài),調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥狀態(tài),提高抗炎性因子的表達,降低促炎性因子表達,并且病人血清炎癥水平與焦慮和抑郁程度相關(guān),進一步說明,養(yǎng)心氏片可能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥狀態(tài)治療冠心病心絞痛合并焦慮、抑郁病人。

1.8 其他

研究表明,養(yǎng)心氏片能夠調(diào)節(jié)血壓,治療高血壓,對老年高血壓合并冠心病病人以及單純收縮期高血壓病人都有較好的療效[35-36]。養(yǎng)心氏片聯(lián)合他汀可以改善血管內(nèi)皮功能、血脂情況,并治療高脂血癥[11]。多項臨床研究表明,與單純使用西藥相比,養(yǎng)心氏片能夠更好地改善血糖效果,整體提高病人的預(yù)后水平[37-38]。養(yǎng)心氏片對高血壓、高脂血癥、糖尿病、伴或不伴冠心病病人均具有一定的治療效果。與此同時,養(yǎng)心氏片對非缺血性心臟病也具有一定的治療作用,如病毒性心肌炎、貧血性心臟病、肺源性心臟病等[39-43]。

2 作用機制

2.1 抑制炎癥反應(yīng)

謝清清等[44]研究顯示,養(yǎng)心氏片可以降低小鼠主動脈組織中MCP-1、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)mRNA表達水平,認為其抗動脈粥樣硬化作用機制可能與下調(diào)主動脈核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號通路相關(guān)因子mRNA表達有關(guān)。有研究顯示,養(yǎng)心氏片能通過抑制炎癥相關(guān)因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、TNF-α、同型半胱氨酸(Hcy)水平進而發(fā)揮抗炎作用[45]。王明宇等[34]研究顯示,養(yǎng)心氏片可能通過調(diào)節(jié)人體內(nèi)炎癥狀態(tài),增加抗炎性因子白細胞介素-10(IL-10)的表達并降低促炎性因子TNF-α、白細胞介素-12(IL-12)的表達,從而改善冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人的焦慮和抑郁癥狀,并進而治療冠心病。炎癥是引起心腦血管疾病的一個重要因素,通過減輕炎癥反應(yīng),可以減緩心血管疾病的進展。總之,養(yǎng)心氏片具有抗炎作用,可以通過抑制炎癥介質(zhì)的釋放、抑制炎癥信號通路的激活等途徑發(fā)揮抗炎作用。

2.2 抗氧化應(yīng)激

張聰?shù)萚46]通過養(yǎng)心氏片干預(yù)小鼠心肌缺血模型,研究結(jié)果表明,養(yǎng)心氏片能夠降低模型大鼠血清肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、MDA水平,升高心肌SOD水平,提高缺血心肌細胞的抗氧化能力,進而減少氧自由基對心肌的氧化損傷。一項對不穩(wěn)定型心絞痛病人的臨床研究顯示,養(yǎng)心氏片治療組治療后血漿MDA水平明顯降低,SOD、GSH水平明顯提高,且養(yǎng)心氏片治療組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時間均明顯減少,表明養(yǎng)心氏片對不穩(wěn)定型心絞痛病人氧化與抗氧化失衡有明顯改善作用[15]。有研究發(fā)現(xiàn),養(yǎng)心氏片能夠減輕放療導(dǎo)致的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng),具有抗氧化應(yīng)激作用[47]。

2.3 改善血管內(nèi)皮功能

NO是一種有效的血管擴張劑,在維持血管內(nèi)皮功能方面有重要作用,而內(nèi)皮素(ET)是與NO相互拮抗的縮血管因子,ET-1能抑制NO的舒血管作用,一項Meta分析顯示,養(yǎng)心氏片組NO水平明顯高于對照組,ET水平明顯低于對照組,進一步說明養(yǎng)心氏片可改善血管內(nèi)皮功能[48]。一項涉及84例冠心病PCI術(shù)后病人的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),與對照組相比,養(yǎng)心氏片治療8周能明顯降低ET-1水平,升高NO水平,改善血管內(nèi)皮功能[11]。另一項涉及160例不穩(wěn)定型心絞痛病人的研究表明,養(yǎng)心氏片能降低血清中ET-1、MCP-1水平,提高NO水平,進而改善血管內(nèi)皮功能,促進冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的建立[14]。

2.4 促進血管新生

一項對急性心肌梗死模型大鼠的研究發(fā)現(xiàn),養(yǎng)心氏片能促進血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)蛋白的表達及缺血區(qū)心肌血管的生成,作用呈劑量依賴性,且中劑量、高劑量養(yǎng)心氏片促進血管生成的作用優(yōu)于瑞舒伐他汀[49]。VEGF作為促血管生長因子,不僅能促進缺血組織血管新生,也能對在微血管新生及受損血管內(nèi)皮的修復(fù)方面具有重要作用的內(nèi)皮祖細胞(EPCs)發(fā)揮動員及增殖作用;在涉及120例冠心病病人的隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn),養(yǎng)心氏片治療12周可明顯提高VEGF蛋白水平,保護EPCs功能,進而促進血管內(nèi)皮修復(fù)[45]。

2.5 抑制心肌細胞凋亡

磷酸化連接蛋白(phosphorylated connexin,P-Cx)在心肌細胞凋亡過程中發(fā)揮著重要作用,在一項對阿霉素誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠研究中發(fā)現(xiàn),心力衰竭大鼠左心室組織中的磷酸化連接蛋白43(P-Cx43)水平升高明顯,表明P-Cx43表達水平與心肌細胞凋亡程度呈正相關(guān),而養(yǎng)心氏組心肌中P-Cx43表達明顯降低,表明養(yǎng)心氏可能通過調(diào)控P-Cx43的表達而抑制心肌細胞凋亡,進而提高心力衰竭大鼠的心功能,抑制心肌纖維化及抗心室重構(gòu)[50]。

2.6 改善心肌能量代謝

越來越多研究表明,中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)心臟的能量代謝來改善心肌缺血,增加運動耐量,改善心功能[51-52]。一項有關(guān)心肌缺血再灌注(I/R)大鼠模型的研究表明,養(yǎng)心氏片能通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、能量代謝、脂肪酸和氨基酸代謝等多條代謝通路對心肌缺血再灌注大鼠具有心臟保護作用[53]。另一項研究發(fā)現(xiàn),養(yǎng)心氏片能有效改善慢性缺血性心力衰竭大鼠的多項心功能指標,包括左室內(nèi)徑(LVID)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)和射血分數(shù)(EF),同時降低心肌耗氧量,縮小心肌梗死面積,進一步實驗表明,養(yǎng)心氏片可增加慢性缺血性心力衰竭大鼠的線粒體生物合成,進而增加運動耐量[54]。

2.7 抗抑郁作用

一項有關(guān)抗抑郁的蛋白組學(xué)研究表明,通過調(diào)節(jié)神經(jīng)沖動傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和釋放、神經(jīng)可塑性以及氨基酸和能量代謝等途徑,養(yǎng)心氏達到了全面抗血管性抑郁的作用[55]。在一項基礎(chǔ)實驗中,觀察到養(yǎng)心氏片對血管性抑郁小鼠的抗抑郁作用,并進行了代謝分析,結(jié)果表明,養(yǎng)心氏片能夠通過調(diào)節(jié)氨基酸、三羧酸循環(huán)和磷酸甘油酯等多種代謝途徑,對血管性抑郁癥狀具有全面的抗抑郁作用[56]。另一項研究發(fā)現(xiàn),養(yǎng)心氏片可通過升高5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素、多巴胺(DA)水平,降低TNF-α、白細胞介素-1β(IL-1β)和IL-6水平,來緩解和改善兩種類型抑郁癥狀,包括慢性不可預(yù)知刺激(CUMS)大鼠和腦缺血再灌注誘導(dǎo)的血管性抑郁小鼠這兩種類型,且其作用效果與氟西汀相當[57]。

3 小 結(jié)

養(yǎng)心氏片以其特有的“以補為養(yǎng)”“以通為養(yǎng)”“以安為養(yǎng)”的養(yǎng)心理論,可用于多種心血管疾病的治療,包括但不限于冠心病、心力衰竭、心律失常、焦慮、抑郁、高血壓等。聯(lián)合使用養(yǎng)心氏片與西醫(yī)常規(guī)治療可以改善心肌缺血導(dǎo)致的各類心絞痛癥狀,提高病人的生活質(zhì)量,對于冠心病二級預(yù)防也有一定的作用,特有的養(yǎng)心理論使得養(yǎng)心氏片在心血管相關(guān)疾病的全過程都能發(fā)揮療效。

綜上所述,養(yǎng)心氏片聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的使用為臨床治療心血管疾病提供了重要依據(jù),同時,探討?zhàn)B心氏片臨床與基礎(chǔ)研究,豐富其科學(xué)內(nèi)涵,也為探究與拓展中醫(yī)藥對心血管相關(guān)疾病的治療提供新思路,具有重要的基礎(chǔ)理論與臨床意義。