多肽類鎮(zhèn)痛藥物的研究進(jìn)展

金鵬睿，熊瑜，馮琦琦，張筱宜，趙明

多肽類鎮(zhèn)痛藥物的研究進(jìn)展

金鵬睿1，熊瑜2，馮琦琦1，張筱宜1，趙明1

1.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069；2.國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100086

多肽類鎮(zhèn)痛藥物的藥效明確，相較于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物，其具有安全性高、不易成癮、無其他不良反應(yīng)等特點(diǎn)。鎮(zhèn)痛多肽的來源包括生物毒素、內(nèi)源性阿片肽等，其作用靶點(diǎn)包括鈣離子通道、鈉離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體等。多肽類鎮(zhèn)痛藥物氨基酸序列的多樣性產(chǎn)生的構(gòu)效關(guān)系對新藥的設(shè)計、合成有重要意義。本文對多肽類鎮(zhèn)痛藥物的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為鎮(zhèn)痛類藥物的設(shè)計與合成研究工作提供參考。

多肽；鎮(zhèn)痛；作用靶點(diǎn)；構(gòu)效關(guān)系

多肽類藥物具有藥理活性高、藥用劑量小、特異性強(qiáng)等特點(diǎn)，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)多種多肽類藥物上市[1]。多肽類藥物可用于腫瘤、糖尿病、心血管疾病等多種疾病的治療，代表性藥物有胰島素、利拉魯肽，還包括處于研究階段的抗病毒多肽LL-37[2-5]。

1 鎮(zhèn)痛類多肽的種類

經(jīng)典的臨床鎮(zhèn)痛治療藥物可分為非甾體抗炎藥物、阿片類藥物及其他輔助藥物，其藥效獲得廣泛認(rèn)可，但其引發(fā)的胃腸道、心血管等不良反應(yīng)始終是臨床難以突破的難題。因此，人們逐漸把目光聚焦到多肽類藥物研發(fā)上，開發(fā)具有鎮(zhèn)痛效果的多肽成為藥物研究熱點(diǎn)之一[6]。

1.1 生物毒素來源的鎮(zhèn)痛多肽

1.1.1 芋螺毒素 作為候選鎮(zhèn)痛藥物，芋螺毒素已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，目前研究較多的是α-芋螺毒素、ω-芋螺毒素MVIIA。齊考諾肽（ziconotide）于2004年被美國FDA批準(zhǔn)為可用于治療神經(jīng)痛的藥物，雖市場表現(xiàn)不佳，但其為后續(xù)研究提供了重要數(shù)據(jù)基礎(chǔ)[7]。新型芋螺多肽Bu1、Bu13作為新的N型鈣離子通道抑制劑，具有活性高、毒性低等優(yōu)勢[8]。在動物實(shí)驗(yàn)中，α-芋螺毒素Lv1d的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于利多卡因，鎮(zhèn)痛活性優(yōu)于哌替啶，具有成為新型鎮(zhèn)痛藥物的巨大潛力[9]。

1.1.2 蝎毒素 蝎尾節(jié)毒囊中分泌的蝎毒素可與糖類、脂類等非蛋白質(zhì)成分協(xié)同，在體內(nèi)與受體蛋白結(jié)合，發(fā)揮藥效[10]。從東亞鉗蝎中提取的毒素肽BmKAGAP既有明顯的鎮(zhèn)痛作用，還有抗腫瘤作用，是一種具有雙重活性的多肽[11-12]。

1.1.3 蛇毒素 蛇毒中起鎮(zhèn)痛作用的是神經(jīng)毒素和細(xì)胞毒素。神經(jīng)毒素?zé)o成癮性和依賴性，藥效比嗎啡類藥物強(qiáng)，現(xiàn)已被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療頑固性神經(jīng)痛、癌痛、關(guān)節(jié)痛等各種痛癥，口服及中樞、腹腔、局部給藥均具有良好的鎮(zhèn)痛效果[13-14]。

1.1.4 蜘蛛毒素 蜘蛛毒素通過作用于靶細(xì)胞中的離子通道發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果?；⒓y捕鳥蛛毒素提取物中有一種可作用于N-型鈣離子通道的神經(jīng)毒素阻斷劑，這種多肽不與受體發(fā)生作用，而是直接作用于突觸前膜，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致突觸傳遞阻斷，起到鎮(zhèn)痛作用[15]。

1.2 新型阿片肽

內(nèi)源性阿片肽始終是多肽類鎮(zhèn)痛藥物研究的重要內(nèi)容，通過開發(fā)新型探針可進(jìn)一步確定肽與受體結(jié)合的作用位點(diǎn)[16-17]。對肽（配體）的設(shè)計及改造方法提出兩種策略：①不通過G蛋白或β-抑制蛋白配體，而是優(yōu)先激活下游途徑；②同時作用于不同阿片或非阿片受體[18]。通過對多靶點(diǎn)嵌合肽中的氨基酸進(jìn)行修飾得到一系列可同時作用于不同受體的雙功能肽具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，有望解決不良反應(yīng)等問題[19-21]。Li等[22]通過將內(nèi)嗎啡肽的苯丙氨酸和酪氨酸進(jìn)行烷基化改造，使原本特異作用于μ-阿片受體的配體在不影響與原受體的結(jié)合并發(fā)揮生物活性的同時，又可作用于δ受體，且依賴性與耐受性降低。將μ受體高度特異性的芬太尼類似物與可作用于μ、δ受體的內(nèi)源性阿片肽BVD03共價偶聯(lián)，得到具有協(xié)同作用的雙功能配體，其鎮(zhèn)痛活性增強(qiáng)、不良反應(yīng)減小[23]。

1.3 其他鎮(zhèn)痛肽

通過將不同的強(qiáng)啡肽序列片段引入環(huán)狀向日葵肽支架中，開發(fā)新型特異性κ受體配體，其在小鼠慢性內(nèi)臟疼痛模型中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的κ受體特異性外周鎮(zhèn)痛活性，且可規(guī)避不良反應(yīng)，提示來自植物的環(huán)肽可用作模板，通過靶向外周κ受體開發(fā)適用于腸內(nèi)給藥的強(qiáng)效、穩(wěn)定的肽鎮(zhèn)痛藥[24]。

2 鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)

2.1 離子通道

離子通道Nav1.7是表達(dá)于細(xì)胞膜上的多亞基跨膜糖蛋白，與疼痛有直接聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，Nav1.7的基因功能突變可導(dǎo)致先天性的無法感知疼痛，患者除嗅覺喪失外無其他感覺缺陷，Nav1.7成為治療疼痛的潛在靶點(diǎn)[25]。研究發(fā)現(xiàn)，蜘蛛毒液中富含二硫化物的肽是靶向Nav1.7的重要來源，蜘蛛毒液肽有望成為治療性先導(dǎo)體[26-27]。除鈉離子通道，鈣離子通道也是有效的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)，這類離子通道表達(dá)于全身，Cav3.2在各類疼痛模型中均有所涉及，是疼痛信號傳導(dǎo)的重要途經(jīng)，針對其開發(fā)的抑制肽也是臨床疼痛治療的潛在藥物[28]。酸堿敏感離子通道是在神經(jīng)傳遞、缺血和炎癥過程中被細(xì)胞外質(zhì)子化激活的三聚體，在疼痛信號傳導(dǎo)中介導(dǎo)興奮性鈉離子內(nèi)流，也是一種鎮(zhèn)痛途徑[29]。

2.2 瞬時受體電位通道

研究發(fā)現(xiàn)，一種新型肽Ms9a-1可靶向瞬時受體電位通道，作為正調(diào)節(jié)劑使瞬時受體電流顯著增強(qiáng)，在鎮(zhèn)痛及抗炎方面具有顯著效果[30]；另有研究發(fā)現(xiàn)，抑制該通道電流可增強(qiáng)利多卡因的鎮(zhèn)痛作用[31]。

2.3 非阿片類G蛋白偶聯(lián)受體

阻斷G蛋白偶聯(lián)受體配體降鈣素基因相關(guān)肽和其他神經(jīng)遞質(zhì)的胞吐釋放，可達(dá)到緩解疼痛的效果。肽DD04107模仿肉毒桿菌神經(jīng)毒素A抑制神經(jīng)元的胞外細(xì)胞釋放，并阻斷短暫受體電位離子通道至傷害感受器質(zhì)膜的炎癥募集，在炎癥和神經(jīng)性疼痛的慢性模型中產(chǎn)生劑量依賴性的體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用，目前處于神經(jīng)性疼痛治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[32]。

2.4 免疫調(diào)節(jié)作用

疼痛和免疫聯(lián)系緊密，但免疫系統(tǒng)在疼痛機(jī)制中的作用仍有待明確。胸腺素的肽類似物肽PAT可通過降低白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6等促炎細(xì)胞因子的濃度，增加抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10的產(chǎn)生，介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)、抗炎和鎮(zhèn)痛作用[33]。程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）是一種程序性死亡受體，是重要的免疫抑制分子，主要表達(dá)于激活的免疫細(xì)胞表面。研究發(fā)現(xiàn)，同時作用于阿片受體和PD-1受體，可治療急性疼痛和炎癥性疼痛[34]；且通過PD-1途徑減輕慢性疼痛時幾乎沒有不良反應(yīng)[35]。

3 多肽類鎮(zhèn)痛藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

鎮(zhèn)痛多肽的發(fā)現(xiàn)不僅提供了新的藥物來源，更啟示人們?nèi)绾胃鶕?jù)已知的結(jié)構(gòu)序列設(shè)計、改造新藥。

3.1 生物毒素類

ω-芋螺毒素MVIIA的不同結(jié)構(gòu)決定其對應(yīng)不同的離子通道及受體。這類肽由24～29個氨基酸殘基組成，其中13位酪氨酸阻斷N型鈣通道功能，對活性至關(guān)重要[36]；半胱氨酸環(huán)的存在使其具有剛性，MVIIA含3對二硫鍵，半胱氨酸骨架結(jié)構(gòu)及二硫鍵連接方式見圖1，不同氨基酸導(dǎo)致的電荷分布不同是其與受體結(jié)合的原因[37]。作為新發(fā)現(xiàn)的芋螺多肽，實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖顯示Bu1、Bu13對N型鈣離子通道的抑制活性較MVIIA低，但卻對芋螺多肽的結(jié)構(gòu)認(rèn)識具有重要意義。Bu1、Bu13與MVIIA在結(jié)構(gòu)上的差別主要是第4、9、17、18位氨基酸，Bu1、Bu13第4位脯氨酸可能與活性有關(guān)，因?yàn)槠淇筛淖兎肿訕?gòu)象；Bu1、Bu13第9位是疏水氨基酸，而MVIIA是絲氨酸，其他作用于N型鈣通道的ω-芋螺毒素在該位置也為絲氨酸或其他堿性氨基酸，因此推測Bu1和Bu13第9位疏水氨基酸可能是影響活性的因素；Bu1及Bu13的第17、18位為體積較大的酪氨酸及賴氨酸，與同樣位置為蘇氨酸（絲氨酸）或甘氨酸的MVIIA明顯不同，這一發(fā)現(xiàn)對ω-芋螺毒素構(gòu)效關(guān)系研究及設(shè)計新型鈣離子通道抑制劑方面提供了依據(jù)[38]。

圖1 MVIIA、Bu1和Bu13的氨基酸序列及二硫鍵框架

對東亞鉗蝎毒素BmKAGAP活性位點(diǎn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，主要功能結(jié)構(gòu)域包括：①N端VRD三肽；②5個轉(zhuǎn)角（8～12位）與C端（57～61位）結(jié)合；③β-2和β-3之間的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。芳香族氨基酸殘基（酪氨酸和色氨酸）組成的疏水表面對結(jié)構(gòu)和功能發(fā)揮作用，5、35位酪氨酸和47位色氨酸可保證結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和功能，肽鏈中的甘氨酸可較好地調(diào)節(jié)其他氨基酸側(cè)鏈帶來的空間位阻，而38位色氨酸和42位酪氨酸與活性有關(guān)。18和64位精氨酸、38位色氨酸、42位酪氨酸、8位賴氨酸、58位賴氨酸、62位賴氨酸及38～44位形成的環(huán)均與藥理活性有聯(lián)系，其中38位色氨酸對BmKAGAP與鈉離子通道的結(jié)合起關(guān)鍵作用，β轉(zhuǎn)角和C端帶負(fù)電荷，靜電相互作用可提高自由能，有助與受體結(jié)合，見圖2[39-40]?；⒓y捕鳥蛛毒素HWTX-Ⅰ關(guān)鍵氨基酸殘基集中于C端，發(fā)揮生物活性的氨基酸為13和32位的賴氨酸，另外，4個帶有芳環(huán)的氨基酸（6位的苯丙氨酸、26位的組氨酸、28位的色氨酸、31位的色氨酸）側(cè)鏈位于分子的同一側(cè)，并以近似平行的方式排列，形成疏水斑塊，這可能與活性或與受體的結(jié)合有關(guān)[41]。

3.2 內(nèi)源性阿片肽類

嗎啡類物質(zhì)能在低劑量下發(fā)揮極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，原因在于其優(yōu)異的選擇性。獨(dú)特結(jié)構(gòu)使受體能夠識別特異性配體，因此阿片類受體一般都具有專一性[42]。腦啡肽已成為多肽類新藥研究開發(fā)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。以亮氨酸腦啡肽為例，見圖3，1位酪氨酸作為主要正電中心與受體負(fù)電中心結(jié)合，4位苯丙氨酸、5位亮氨酸作為負(fù)電中心，提供電子與受體正點(diǎn)中心結(jié)合[43]。強(qiáng)啡肽氨基酸變化對比結(jié)構(gòu)與活性的研究發(fā)現(xiàn)，2位甘氨酸對選擇性與活性起重要作用[44-45]。孤啡肽具有極高的特異親和性，主要原因在于1位苯丙氨酸、4位苯丙氨酸、8位精氨酸可與受體結(jié)合。孤啡肽的N端四肽構(gòu)象與腦啡肽完全相同，與強(qiáng)啡肽類似，但因10位脯氨酸分離2個堿性氨基酸基團(tuán)，孤啡肽比強(qiáng)啡肽更具柔性，這也可能是受體不同的原因[46]。內(nèi)嗎啡肽-1/2為4個氨基酸組成的寡肽，高度選擇性作用μ受體。1位酪氨酸和3位色氨酸/苯丙氨酸主要用來識別受體；2位脯氨酸對構(gòu)象及酶解穩(wěn)定性起重要作用；4位苯丙氨酸穩(wěn)定生物活性，使其酰胺化也有利于構(gòu)象的穩(wěn)定[47-49]。綜上，酪氨酸、苯丙氨酸這類芳香族氨基酸及堿性氨基酸非常有研究價值，對人工設(shè)計合成阿片類衍生物有很大啟示。

3.3 環(huán)肽類

環(huán)化多肽也是有效的改造途徑之一。一種新型鎮(zhèn)痛多肽CR-01-64基于神經(jīng)緊張素結(jié)構(gòu)通過環(huán)化改造而來，具有鎮(zhèn)痛作用。環(huán)化通過改善靶向性、限制切割位點(diǎn)增加蛋白水解穩(wěn)定性，還可模仿二級結(jié)構(gòu)從而改善配體與受體的結(jié)合。在保持半剛性結(jié)構(gòu)的同時提高對受體的親和力，抵抗蛋白酶的水解，具有發(fā)展優(yōu)勢[50]。

圖2 東亞鉗蝎毒素BmKAGAP的氨基酸序列及二硫鍵框架

圖3 阿片肽氨基酸序列

4 小結(jié)與展望

多肽普遍存在于生物體內(nèi)，其廣泛參與機(jī)體各系統(tǒng)、器官、組織和細(xì)胞的功能活動，維持機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)。認(rèn)識多肽的特性及構(gòu)造有助于其體外合成和應(yīng)用。雖然多肽類藥物有較大優(yōu)勢，但目前仍難以規(guī)?；a(chǎn)。此外，肽類藥物的全身給藥劑量大、生物利用度低，而采用鞘內(nèi)給藥患者的用藥依從性差。高品質(zhì)制劑技術(shù)要求高，存在合成技術(shù)成本過高等問題。

綜上所述，多肽類藥物的優(yōu)勢使其研究非常具有前景，鎮(zhèn)痛類多肽更是具有巨大的研究價值與臨床需求。目前鎮(zhèn)痛類多肽的研究仍需要探索開拓，許多藥物靶點(diǎn)與機(jī)制的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證還需要廣大藥學(xué)科研人員的不斷奮進(jìn)與努力。

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（2022–12–06）

（2022–12–19）

R914

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.030

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81703332）

趙明，電子信箱：maozhao@126.com