胰島素樣生長因子-1、肝細(xì)胞生長因子、腫瘤間質(zhì)比值診斷乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值及與預(yù)后的關(guān)系

梁 秋，焦明遠(yuǎn)，李 智，王 景，張艷冉

乳腺癌是乳腺上皮細(xì)胞在多種致癌因子的作用下發(fā)生增殖失控的現(xiàn)象。早期乳腺癌癥狀以乳房腫塊、乳房皮膚異常、乳頭溢液為主，晚期可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至多器官病變。臨床常用的治療方法包括手術(shù)、化療、放療及靶向治療，但因癌細(xì)胞擴(kuò)散，術(shù)后還會出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等情況，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1-3]。是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌治療方法選擇的重要因素，因此，早期檢測乳腺癌患者是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯得尤為重要。近年來，對于血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、腫瘤間質(zhì)比值（TSR）與乳腺癌中雌激素關(guān)系的研究較多，其中血清IGF-1 是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的多肽蛋白物質(zhì)[4]。HGF是一種可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生長、運(yùn)動和形態(tài)發(fā)生的多功能因子[5]。TSR 是影響多種癌癥預(yù)后的獨(dú)立危險因子[6]。IGF-1、HGF、TSR 與乳腺癌腫瘤細(xì)胞活性有關(guān)，但I(xiàn)GF-1、HGF、TSR 與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系還不明確。本研究旨在探究IGF-I、HGF 與TSR聯(lián)合檢測評估乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值及與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取回顧性研究方法，選取2015年6 月—2017 年8 月北京市通州區(qū)婦幼保健院乳腺科收治的120 例乳腺癌患者作為研究對象，根據(jù)手術(shù)后病理學(xué)結(jié)果患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將其分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組24 例、未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組96 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者年齡35～65 歲；2）乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》2021版中的標(biāo)準(zhǔn)[7]；3）乳腺癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均經(jīng)過病理學(xué)檢查證實(shí)；4）患者于手術(shù)前接受了相關(guān)檢查；5）患者均至少接受了60 個月的隨訪觀察，記錄患者腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）既往手術(shù)后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者；2）預(yù)計生存期不足3 個月；3）合并嚴(yán)重的系統(tǒng)疾?。ㄈ缒X梗死、心肌梗死、重癥心衰、嚴(yán)重的感染疾病等）；4）合并有其他部位的惡性腫瘤。本研究方案符合我院醫(yī)學(xué)倫理委員會規(guī)定（審批號：2022-TZFY-015-01）。

1.2 酶聯(lián)免疫吸附試驗檢查IGF-1、HGF、TSR 水平 采集患者清晨空腹新鮮血液標(biāo)本5 mL，使用轉(zhuǎn)速為1 000 r/min 的離心機(jī)，離心半徑為10 cm，離心處理20 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒（蘇州博園醫(yī)療科技有限公司）檢測血清IGF-1、HGF 及TSR 水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)用SPSS 24.0 軟件處理，IGF-1、HGF、TSR 等計量資料采用±s 進(jìn)行統(tǒng)計描述，兩組間差異檢驗采用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料（TNM 分期、組織學(xué)分級、病灶大小等）用例（%）描述，組間對比分析用χ2檢驗；IGF-1、HGF、TSR 診斷乳腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移采用受試者工作特征曲線（ROC）分析；最后采用多因素Logistic 回歸模型分析乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的危險因素；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的IGF-1、HGF、TSR 水平比較 乳腺癌淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者的IGF-1、HGF 水平高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，TSR 水平低于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表1。

表1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組的IGF-1、HGF、TSR水平比較

2.2 IGF-1、HGF、TSR 在乳腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的診斷價值 以IGF-1、HGF、TSR 檢查結(jié)果分別繪制ROC 曲線，IGF-1、HGF、TSR 診斷乳腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線下面積（AUC）值分別為0.837（0.766～0.907）、0.842（0.773～0.911）、0.880（0.821～0.938），見圖1。

圖1 IGF-1、HGF（1A）及TSR（1B）診斷乳腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線

2.3 乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的單因素風(fēng)險分析 對比24例出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌與96 例未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的病理學(xué)及治療指標(biāo)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組TNM 分期中≥Ⅱ期患者占比、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者占比、保乳手術(shù)患者占比均高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表2。

表2 乳腺癌患者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的單因素風(fēng)險分析[n（%）]

2.4 乳腺癌患者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的多因素Logistic 回歸分析 以上述各項單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)差異的TNM 分期、手術(shù)方式、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、IGF-1、HGF、TSR 測定值作為自變量，以患者5 年隨訪結(jié)局作為因變量，建立Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示：TNM 分期≥Ⅱ期、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、IGF-1 水平增高、HGF 水平增高、TSR 低水平會增加乳腺癌患者手術(shù)治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險（P<0.05），表3。

表3 乳腺癌患者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

近年來對于血清IGF-1、HGF、TSR 等多種內(nèi)源性激素對乳腺癌患者癌細(xì)胞擴(kuò)散的研究較多[8-10]。其中血清IGF-1 是是一類多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，HGF 肝細(xì)胞生長因子是重要的抗纖維化因子，能修復(fù)受損肺組織，是重要的保護(hù)性因子[11]。TSR 指腫瘤組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)部分的比例。有研究表示IGF-1、HGF、TSR 與乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散相關(guān)[12]。但對于乳腺癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究尚少，故本研究采用IGF-1、HGF、TSR 對乳腺癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行診斷。

本研究對兩組患者IGF-1、HGF、TSR 檢查結(jié)果進(jìn)行比較，顯示轉(zhuǎn)移組患者IGF-1、HGF 水平顯著高于非轉(zhuǎn)移組，TSR 水平明顯低于非轉(zhuǎn)移組，表明IGF-1、HGF、TSR 水平與乳腺癌是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。已有研究證實(shí)，乳腺癌中存在IGF-1 異常表達(dá)[13]。IGF-1 濃度由包括胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）在內(nèi)的結(jié)合蛋白控制，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會出現(xiàn)大量癌細(xì)胞增殖分化，促使IGF-1 增殖分化，且有研究表示，IGF-1 與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性[14]。HGF 是一種血源性生長因子，當(dāng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，HGF 由間充質(zhì)細(xì)胞分泌水解生成α 和β鏈，形成成熟異二聚體，可促進(jìn)人體淋巴管形成，同時造成血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[15-16]。TSR 是腫瘤組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞的比值，乳腺癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，說明病情逐漸加重，腫瘤細(xì)胞以及間質(zhì)細(xì)胞增加，從而導(dǎo)致TSR 比值增加[17]。因此，IGF-1、HGF、TSR 可以評估是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

本研究結(jié)果顯示IGF-1、HGF、TSR 診斷乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線下面積分別為0.837、0.842、0.880，表明三者的診斷價值均較好，進(jìn)一步提示IGF-1、HGF、TSR 可作為評估乳腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1、HGF 可作為血清指標(biāo)預(yù)測乳腺癌患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18-20]，與本研究結(jié)果基本一致。同時TSR 能夠反映乳腺癌周圍腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，可獨(dú)立使用預(yù)測腫瘤預(yù)后[21-23]。本研究結(jié)果顯示TSR 在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時異常表達(dá)，進(jìn)一步印證了TSR 與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，表明乳腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后復(fù)發(fā)率高。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與原發(fā)腫瘤大小有關(guān)，腫瘤體積越大，腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，轉(zhuǎn)移數(shù)越多[24-26]。由于乳腺深部淋巴網(wǎng)可與腹直肌鞘和肝鐮狀韌帶的淋巴管相通，從而使乳腺深部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移到向肝臟,而當(dāng)正常淋巴途徑梗阻時，癌細(xì)胞會經(jīng)內(nèi)乳淋巴鏈逆流至肝臟[27-29]。因此，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌復(fù)發(fā)率高。

本研究對乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的單因素風(fēng)險進(jìn)行分析，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者的TNM 分期中≥Ⅱ期患者占比、保乳手術(shù)患者占比均高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者，表明存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌腫瘤進(jìn)展程度比較高。進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示TNM 分期≥Ⅱ期、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、IGF-1 水平增高、HGF 水平增高、TSR 低水平會增加乳腺癌患者手術(shù)治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，表明TNM 分期≥Ⅱ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及IGF-1、HGF、TSR 水平可以預(yù)測乳腺癌患者手術(shù)預(yù)后情況。有研究表示，TNM 分期對于預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移價值不可低估，是臨床上比較成熟的風(fēng)險評估指標(biāo)[30-32]。而當(dāng)乳腺癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，說明乳腺癌已處于晚期狀態(tài)，預(yù)后較差[33-35]。同時上述結(jié)果已經(jīng)證明IGF-1、HGF、TSR 水平可作為乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)。因此本研究結(jié)果進(jìn)一步被證實(shí)。

本研究分析了IGF-1、HGF、TSR 與乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系，為今后的研究提供了有價值的參考。但本研究未對不同病理類型的乳腺癌進(jìn)行單獨(dú)分析，在后續(xù)研究中還需要進(jìn)一步細(xì)化乳腺癌的病理分型，分析上述指標(biāo)與不同病理類型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，IGF-1、HGF 水平增高及TSR 降低會增加乳腺癌患者發(fā)生手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，術(shù)前檢查IGF-1、HGF 及TSR 可以評估是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對手術(shù)方案制定有一定的參考價值。