經(jīng)肛括約肌間切開術(shù)治療高位肛瘺臨床療效及安全性的Meta 分析

王 燕，侯 毅，鄭雪平，姜韻琳，呂 奕，馬雅景

肛瘺是肛管或直腸與肛門周邊皮膚相通的病理性管道，不能自愈，需要通過手術(shù)治療。其中高位肛瘺的病變涉及大于30%的肛門外括約肌，是肛腸外科常見的難治性疾病[1]。傳統(tǒng)的切開掛線術(shù)治愈率高，但對肛門括約功能損傷較大，所以近年來，各種關(guān)于“保留括約肌”的微創(chuàng)術(shù)式的研究層出不窮[2]，但普遍治愈率較低。治療高位肛瘺時，在保證治愈率的同時應(yīng)盡可能地保護(hù)患者的肛門功能，一直是臨床外科醫(yī)師努力的方向。2017 年印度學(xué)者Garg教授基于括約肌間隙感染理論[3]首次提出經(jīng)肛括約肌間切開術(shù)（transanal opening of intersphincteric space，TROPIS）[4]治療高位肛瘺，治愈率高達(dá)86%[5]，且不損害肛門外括約肌，在業(yè)內(nèi)引起了廣泛關(guān)注[6-8]。目前國內(nèi)外關(guān)于TROPIS 治療高位肛瘺的臨床研究已有較多報道，本研究將運用Meta 分析的方法對其療效及安全性進(jìn)行評價，為治療高位肛瘺提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集 計算機(jī)檢索萬方、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及 Pubmed、Web of science、Cochrane library，檢索時間從建庫至2023 年2 月1 日，寫作語言包括中文和英文，中文檢索詞包括：經(jīng)肛括約肌間切開術(shù)、括約肌間切開術(shù)、高位肛瘺；英文檢索詞包括：Transanal opening of intersphincteric space、TROPIS、Analfistula、Seton、Incisionand drainage。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)PICOS 原則[研究對象(P)、干預(yù)措施(I)、對照措施(C)、結(jié)局指標(biāo)(O)、研究類型(S)]制定研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型：TROPIS 治療高位肛瘺的隨機(jī)對照研究（RCT）。2）研究對象：高位肛瘺患者，診斷參照肛瘺診治中國專家共識（2020版）[1]，病變涉及大于30%的肛門外括約肌，不包括炎癥性腸病、結(jié)核、外傷等原因?qū)е抡摺?）觀察組：TROPIS、改良TROPIS、TROPIS 聯(lián)合其他術(shù)式；對照組：瘺管切開掛線術(shù)。4）觀察指標(biāo)：治愈率、創(chuàng)面愈合時間、術(shù)后不良事件發(fā)生率、疼痛程度評分、肛門失禁評分。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1）納入研究的終點觀察指標(biāo)無以上任一結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；2）無法獲得全文且摘要無詳細(xì)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；3）相同資料重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由2 名研究人員獨立完成文獻(xiàn)篩選并提取數(shù)據(jù)，若遇分歧，則交由第3 方裁定。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的方法[9]評價文獻(xiàn)質(zhì)量，內(nèi)容包括：1）隨機(jī)分配方法；2）分配隱藏；3）盲法；4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；5）是否選擇性報道研究結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行分析，首先對結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，如試驗的結(jié)果存在異質(zhì)性（I2＞50%,，P＜0.10），采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算，反之用固定效應(yīng)模型計算，結(jié)果用比值比（odds ratio, OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）表示。分析結(jié)果通過森林圖進(jìn)行展示，發(fā)表偏倚結(jié)果采用漏斗圖來說明。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本研究共檢索到中文文獻(xiàn)20 篇，英文文獻(xiàn)10 篇，閱讀標(biāo)題和摘要后，排除研究對象和干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)和非隨機(jī)對照研究，得到14 篇；閱讀全文后，排除無詳細(xì)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終納入10 篇[10-19]（圖1），其中英文文獻(xiàn)1 篇、中文文獻(xiàn)9 篇，包括1 587例患者，其中706 例采用TROPIS 術(shù)，881 例采用瘺管切開掛線術(shù)，6 篇文獻(xiàn)[10,11,13-14,16-17]是前瞻性隊列研究，4 篇文獻(xiàn)[12,15,18-19]是回顧性隊列研究（表1）。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 納入的10 篇文獻(xiàn)的觀察組與對照組的基線情況具有可比性，所有文獻(xiàn)的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整。其中有4 篇文獻(xiàn)[11,13,16-17]描述了隨機(jī)方法，10 篇文獻(xiàn)均未描述分配隱藏，均未采用盲法，所有文獻(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，均未選擇性報告研究結(jié)果（表2）。1 篇文獻(xiàn)[12]描述觀察組有51 例退出研究，對照組有93 例退出研究。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3 納入文獻(xiàn)的治愈率比較 10 篇文獻(xiàn)均報道了治愈率，其中3 篇文獻(xiàn)報道觀察組的治愈率高于對照組，觀察組治愈率分別為95.00%[11]、97.73%[18]、91.67%[19]。7 篇文獻(xiàn)[10,12-17]報道2 種術(shù)式的治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。合并統(tǒng)計結(jié)果提示：各研究之間存在異質(zhì)性（I2=85%，P＜0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算，兩組治愈率無統(tǒng)計學(xué)差異（OR=1.78，95%CI：0.46～6.90，P=0.40，圖2）。敏感性分析去除1 篇文獻(xiàn)[12]后合并效應(yīng)差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義，森林圖結(jié)果方向未發(fā)生改變 (OR=2.87，95%CI：1.60 ～5.16，P=0.0004)，且異質(zhì)性消失(I2=0%，P=0.67)，表明此分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。

圖2 TROPIS 術(shù)與瘺管切開掛線術(shù)的治愈率比較

2.4 納入文獻(xiàn)的創(chuàng)面愈合時間比較 5 篇文獻(xiàn)[11,13,15,16,18]報道了創(chuàng)面愈合時間，合并分析結(jié)果表明，各研究間存在異質(zhì)性（I2=75%，P＜0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算，觀察組患者術(shù)后創(chuàng)面愈合時間明顯少于對照組（MD=-12.83，95%CI：-15.31～-10.35，P＜0.05，圖3），敏感性分析去除任一文獻(xiàn)后，結(jié)果仍存在異質(zhì)性（I2＞50%），森林圖結(jié)果方向未發(fā)生改變，表明分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖3 TROPIS 術(shù)與瘺管切開掛線術(shù)的創(chuàng)面愈合時間比較

2.5 納入文獻(xiàn)的術(shù)后不良事件發(fā)生率比較 有3篇文獻(xiàn)[10,13,17]對術(shù)后不良事件進(jìn)行了報道，包括尿潴留、漏氣漏液、鎖眼樣畸形和切口感染。其中3篇文獻(xiàn)均報道了尿潴留和漏氣漏液的發(fā)病率，結(jié)果表明，觀察組尿潴留和漏氣漏液的發(fā)病率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另有2 篇[13,17]文獻(xiàn)報道對照組共有12 例鎖眼樣畸形；2 篇文獻(xiàn)[10,17]報道觀察組有2 例、對照組有3 例切口感染。因各項事件的報道文獻(xiàn)數(shù)量較少，無法分別合并統(tǒng)計，僅對總的不良事件發(fā)生率作Meta 分析。各研究之間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.83），故采用固定效應(yīng)模型計算，結(jié)果提示，觀察組術(shù)后不良事件發(fā)生率低于對照組（OR=0.22，95%CI：0.10～0.47，P＜0.05，圖4）。

圖4 TROPIS 術(shù)與瘺管切開掛線術(shù)的術(shù)后不良事件發(fā)生率比較

2.6 納入文獻(xiàn)的疼痛程度評分比較 有6 篇文獻(xiàn)[11,13-17]報道了術(shù)后疼痛的情況，因測量的時間點不同，本研究僅納入術(shù)后第7 天的疼痛程度評分情況進(jìn)行分析，各研究間存在異質(zhì)性（I2=87%，P＜0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算，觀察組患者術(shù)后疼痛程度評分明顯低于對照組（MD=-1.67，95%CI：-1.92～-1.41，P＜0.05，圖5），敏感性分析去除任一文獻(xiàn)后，結(jié)果仍存在異質(zhì)性（I2＞50%），森林圖結(jié)果方向未發(fā)生改變，表明分析結(jié)果穩(wěn)定。鄒復(fù)茹等[11]和牛超等[14]的研究也表明觀察組的患者疼痛感較輕，但未表明測量時間點，故不予納入分析。

圖5 TROPIS 術(shù)與瘺管切開掛線術(shù)的術(shù)后7 d 疼痛程度評分比較

2.7 納入文獻(xiàn)的肛門失禁評分比較 有6 篇文獻(xiàn)[10,12-15,17]報道了術(shù)后肛門失禁的情況，因測量的時間點不同，本研究僅納入術(shù)后第3 個月的肛門失禁評分情況進(jìn)行分析，各研究間存在異質(zhì)性（I2=87%，P＜0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算，結(jié)果表明觀察組術(shù)后3 個月肛門失禁評分明顯低于對照組（MD=-1.67，95%CI：-1.92～-1.41，P＜0.01，圖6）。張志云等[10]的研究也表明觀察組術(shù)后的肛門失禁評分較低，但分別在術(shù)后1 個月和術(shù)后6個月測量，故不予納入分析。Garg 等[12]的研究也比較了患者手術(shù)前后的肛門失禁情況，但未明確說明術(shù)后測量的時間點，且肛門失禁評分標(biāo)準(zhǔn)不同，所以不予納入分析。

圖6 TROPIS 術(shù)與瘺管切開掛線術(shù)的術(shù)后3 個月肛門失禁評分比較

2.8 敏感性分析 采用逐個排除單一研究的敏感性分析方法，對所有納入Meta 分析的文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行重新分析，結(jié)果顯示所有結(jié)局指標(biāo)未發(fā)生明顯變化，說明本研究結(jié)果總體是穩(wěn)定的，敏感性較低，結(jié)論可信度較高。

2.9 發(fā)表偏倚分析 對納入Meta 分析的所有文獻(xiàn)中報告了TROPIS 治療高位肛瘺治愈率的文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示左側(cè)和右側(cè)并非完全對稱，說明本研究存在一定的發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 TROPIS 術(shù)治療高位肛瘺治愈率的漏斗圖

3 討論

長期以來，高位肛瘺的手術(shù)難度高，肛門功能損傷大。手術(shù)治療主要包括切斷括約肌與保留括約肌兩大類，其中傳統(tǒng)的瘺管切開掛線術(shù)主要通過掛線慢性切割，既清除了病灶，又在一定程度上減輕了肛門括約肌受損，但術(shù)后常導(dǎo)致肛門功能障礙、鎖眼樣畸形等。而以經(jīng)括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)（ligation ofthe intersphincteric tract，LIFT）、生物蛋白膠封堵術(shù)（anal fistula plug，AFP）、視頻輔助肛瘺治療術(shù)（video-assisted anal fistula treatment, VAAFT）等為代表的各種保留括約肌的經(jīng)典術(shù)式[20-21]，因術(shù)后沒有持續(xù)性的引流等原因，對高位肛瘺的療效不理想。因此尋求治愈率高，肛門括約功能損傷小的新的微創(chuàng)術(shù)式是亟待解決的問題。大部分的肛瘺起源于括約肌間的肛腺感染，早在1953 年，Eisenhammer[3]就強調(diào)了括約肌間隙在肛瘺發(fā)病機(jī)制和疾病蔓延中的重要性?；谶@一理論，TROPIS 術(shù)經(jīng)肛入路，充分打開瘺管的括約肌間部分，確保術(shù)后持續(xù)、充分的引流，隧道式剝離和搔刮外括約肌以外的瘺管，基本不切開外括約肌，保證高治愈率的同時，最大限度地保護(hù)了肛門的括約功能，值得研究探討。

本研究分析結(jié)果提示觀察組術(shù)后創(chuàng)面愈合時間明顯縮短。鄭雪平團(tuán)隊[13,16]分析原因可能是TROPIS術(shù)微創(chuàng)操作、創(chuàng)傷小，保留了括約肌間溝至外口之間的皮膚及皮下組織，有利于術(shù)后康復(fù)。觀察組的不良事件發(fā)生率更低，術(shù)后疼痛程度明顯減輕，4 篇研究[13-16]認(rèn)為這歸因于掛線術(shù)皮筋慢性勒割括約肌，從而導(dǎo)致患者換藥時疼痛較甚。

肛瘺手術(shù)治療的目標(biāo)是消除肛瘺內(nèi)口和上皮化的瘺管，并最大限度減輕對肛門括約肌的損傷[1]。因此，肛門括約肌功能也是評價手術(shù)安全性的重要指標(biāo)。有4 篇研究[10,13,14,16]均對術(shù)前術(shù)后肛門直腸壓力進(jìn)行了測定，但各個文獻(xiàn)中肛管靜息壓、最大收縮壓等數(shù)值差異較大，考慮不同醫(yī)院測量該指標(biāo)的儀器、標(biāo)準(zhǔn)值可能不同，遂不進(jìn)行Meta 分析。納入的研究結(jié)果均提示，觀察組的術(shù)后肛管靜息壓、肛管最大收縮壓均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)合具體手術(shù)過程，TROPIS 術(shù)中僅打開括約肌間隙，對外括約肌無明顯損傷，最大限度地保護(hù)了肛門括約功能，而切開掛線術(shù)切斷了部分外括約肌，破壞了肛門的向心性收縮趨勢以致偏心性收縮，切斷的肌肉持續(xù)性形成瘢痕組織，失去收縮能力，造成肛門括約功能受損，同時肛門漏氣漏液、外觀畸形的發(fā)生率也會提高。

總之，TROPIS 術(shù)治療高位肛瘺更安全。然而，此次納入Meta 分析的文獻(xiàn)數(shù)量有限，并且存在以下問題：1）未報告分配方案的隱藏；2）未施行盲法；3）中文文獻(xiàn)較多，結(jié)論是否適用于其他國家情況不明；4）文獻(xiàn)質(zhì)量低，樣本量小，試驗結(jié)果片面。有待以后能開展更多大數(shù)據(jù)、多樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)臨床研究，為循證醫(yī)學(xué)提供更加有力的臨床證據(jù)。