牛膝醇提物經(jīng)皮透入治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

楊洪杰，陳曉東，彭力平，梁鵬展，楊學(xué)軍，蔣林博

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是一種以骨量減少、機(jī)體骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞、出現(xiàn)骨骼脆性骨折為特征的退行性骨代謝疾病，多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性及65 歲以上男性。因?yàn)槔淆g化社會(huì)的到來(lái)，骨質(zhì)疏松癥已快速成為世界性的公共健康難題，相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，全球約有2 億骨質(zhì)疏松癥患者，在我國(guó)，骨質(zhì)疏松患者的數(shù)量接近8 000 萬(wàn)，由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的脆性骨折，增加了老年患者的殘疾率和死亡率，同時(shí)帶來(lái)沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。目前針對(duì)OP 主要使用骨吸收抑制劑類(lèi)藥物(如阿侖膦酸鹽)或雌激素進(jìn)行治療，但患者長(zhǎng)期接受藥物治療，依從性較差、不良反應(yīng)較多，增加治療難度[2]。因此，尋找一種不良反應(yīng)小又簡(jiǎn)便有效的方法是OP 治療面臨的迫切問(wèn)題。牛膝味苦、酸，性平和，歸屬肝、腎經(jīng)范疇，具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨、逐瘀通經(jīng)、引血下行等功效，中醫(yī)理論認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥主要由于肝腎虧虛引起。牛膝是中醫(yī)傳統(tǒng)治療OP 的主要藥物，本研究應(yīng)用牛膝醇提物治療OP 患者，并與西藥治療組比較，觀(guān)察牛膝醇提物治療OP 的臨床療效及對(duì)骨代謝相關(guān)指標(biāo)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年10 月—2021 年10月在羅湖區(qū)中醫(yī)院住院的原發(fā)性O(shè)P 患者60 例，均經(jīng)雙能X 線(xiàn)骨密度儀檢測(cè)確診，年齡50～80 歲。經(jīng)中醫(yī)辨證分型屬腎虛血瘀型，排除其他病因。將60例患者按就診先后次序隨機(jī)分為兩組：治療組：采用牛膝醇提物經(jīng)皮透入加碳酸鈣D3 片口服治療30 例；對(duì)照組：采用碳酸鈣D3 片口服治療30 例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病程對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)，具有可比性。患者及家屬均知情并簽署同意書(shū)，該臨床試驗(yàn)方案經(jīng)深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（審批號(hào)：20210226001）。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合本研究制訂的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(辨證屬腎虛血瘀型)。

1.2.1 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專(zhuān)家共識(shí)（2015）》[3]辨證屬腎虛血瘀型，主要癥狀：腰背部刺痛不適，同時(shí)伴有腰膝酸軟；次要癥狀：下肢痿軟無(wú)力、行走艱難及出現(xiàn)耳鳴；舌質(zhì)淡紫、脈細(xì)弱；年齡55～75 歲。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家共識(shí)》[4]中國(guó)骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度經(jīng)雙能X 線(xiàn)吸收測(cè)定法（DEXA），T 值≤-2.5 診斷為骨質(zhì)疏松。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)伴有甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、2 型糖尿病、慢性腎病等慢性疾病患者；2)伴有低/高血鈣、成骨不全、惡性腫瘤等影響骨代謝的疾??；3)3 個(gè)月內(nèi)曾應(yīng)用過(guò)雌激素、降鈣素治療或1 年內(nèi)曾應(yīng)用過(guò)雙磷酸鹽、氟化物治療的患者；4)合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、消化道潰瘍等嚴(yán)重疾病的患者；5) 精神病不能配合治療或因不良反應(yīng)必須停藥的患者。

1.4 治療方案 兩組患者在入院后，每日晚餐后30 min 口服1 片碳酸鈣D3 片（每片600 mg，惠氏制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029），5 周為1 個(gè)療程，共服用10 周（出院后繼續(xù)口服治療）。治療組：在口服碳酸鈣D3 片基礎(chǔ)上加用牛膝醇提液透入治療，每天治療1 次，5 周為1 個(gè)療程，共治療10 周（出院后繼續(xù)門(mén)診治療）。透入治療具體操作方法：中藥離子導(dǎo)入儀為河南潤(rùn)達(dá)醫(yī)療電子儀器有限公司產(chǎn)品?；颊吒┡P位，把2 個(gè)無(wú)菌棉墊片浸漬于牛膝醇提物藥液10 s，棉墊片保持濕潤(rùn)不滴藥液后分別置于中藥離子導(dǎo)入儀的正負(fù)極端口，使用沙袋固定電極片于患者腰背部，調(diào)節(jié)電流強(qiáng)度20 mA，治療時(shí)間20 min，每天1 次。透入部位按以下穴位: 1)陰谷穴、太溪穴及大鐘穴，分別為腎經(jīng)的本穴、原穴與絡(luò)穴；2)復(fù)溜，為腎經(jīng)的母穴；3)至陰穴，為膀胱經(jīng)的母穴。牛膝委托深圳市中醫(yī)院藥劑科按《中國(guó)藥典》浸漬法制備成醇提液。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)及檢測(cè)方法 1)骨密度（BMD）、腰部及髖部T 值采用GE lunar prodigy 雙能X 線(xiàn)骨密度測(cè)量?jī)x檢測(cè)，治療前及治療后6、12 個(gè)月各測(cè)量1次。2)骨代謝指標(biāo)：采集兩組空腹靜脈血，測(cè)定骨代謝指標(biāo)Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PINP）、骨鈣素（BGP）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP），治療前及治療后6、12 個(gè)月各測(cè)量1 次。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均完成研究，均無(wú)病例脫落。治療前，兩組BMD、腰椎T 值、髖部T 值、PINP、BGP、BLAP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后6、12 個(gè)月，治療組的BMD、腰椎T 值、髖部T 值、PINP、BGP、BLAP 與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，對(duì)照組上述指標(biāo)與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組與對(duì)照組的上述指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后骨密度及骨代謝指標(biāo)比較

3 討論

OP 是一種骨代謝異常的疾病，好發(fā)人群為老年群體及絕經(jīng)后女性，隨著老齡化社會(huì)的來(lái)臨，OP發(fā)病人數(shù)呈逐年上升的趨勢(shì)。機(jī)體正常的骨代謝處于一種動(dòng)態(tài)平衡之中，即由成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨生成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收平衡被打破引起骨質(zhì)疏松[5]。目前治療OP 的主流方法依然是藥物治療，目前大部分臨床應(yīng)用的藥物都是通過(guò)降低骨吸收及減少骨丟失來(lái)改變骨重建的平衡。臨床應(yīng)用較廣的藥物主要包括雌激素、降鈣素、二磷酸鹽類(lèi)藥物等。上述藥物治療OP 均有一定的臨床療效，但也存在諸多的副作用及不足[6-7]。OP 歸屬于中醫(yī)“骨痿”“骨痹”的范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為OP 主要由于肝腎虧虛引起，牛膝味苦、酸，性平，歸肝、腎經(jīng),是中醫(yī)傳統(tǒng)治療“骨痿”的主要藥物,藥典記載具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨、逐瘀通經(jīng)、引血下行等功效。在有關(guān)牛膝單味藥研究中，王艷等[8]在對(duì)雌性SD 大鼠骨質(zhì)疏松模型應(yīng)用川牛膝灌胃進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，測(cè)定腰椎骨密度、股骨骨密度及骨生物力學(xué)性能指標(biāo)，結(jié)果提示川牛膝在去卵巢大鼠體內(nèi)能抑制骨量丟失、改善骨生物力學(xué)性能,預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。楊國(guó)夫等[9]應(yīng)用牛膝醇提取物對(duì)去卵巢大鼠進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果提示牛膝醇提取物能提升大鼠骨密度和I 型膠原蛋白的表達(dá)，以上研究提示牛膝具有促進(jìn)骨形成的作用，為牛膝治療OP 提供了理論依據(jù)。

BMD 目前是診斷OP 的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者骨代謝狀況的衡量精確度較高，臨床應(yīng)用最廣。本研究結(jié)果提示，治療組患者治療12 個(gè)月后BMD 及腰部髖部T 值的改善程度較對(duì)照組有顯著差異，說(shuō)明治療組的治療方案對(duì)提高患者骨密度有較好療效。骨代謝標(biāo)志物對(duì)比BMD 骨密度，后者能更靈敏地反映機(jī)體骨形成和骨吸收的狀態(tài)，能更早地發(fā)現(xiàn)人體骨密度的變化，從而更早地診斷骨質(zhì)疏松情況[10]。Ⅰ型膠原蛋白約占有機(jī)成分的80%～90%，是骨細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，Ⅰ型膠原蛋白的前體即Ⅰ型原膠原蛋白，包括PINP 和Ⅰ型前膠原C 端前肽[11]，其中PINP 是診斷OP 最敏感的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物[12]，它能反映成骨細(xì)胞合成骨膠原能力的指標(biāo)，也是監(jiān)測(cè)成骨細(xì)胞活力和骨形成的重要參考[13]。BGP 是成骨細(xì)胞合成和分泌的一種肽類(lèi)物質(zhì)，屬骨骼中非膠原性蛋白的主要成分，具有結(jié)合骨礦物質(zhì)的重要功能，不僅可反映成骨細(xì)胞活性，而且可反映骨轉(zhuǎn)換情況[14]。BALP 是由成骨細(xì)胞分泌的一種胞外酶，研究顯示，BALP 是反映骨形成的重要指標(biāo)，臨床對(duì)骨質(zhì)疏松診斷、治療及預(yù)后均有較大參考意義[15]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者在常規(guī)口服碳酸鈣D3 基礎(chǔ)上加用牛膝醇化物經(jīng)皮透藥治療，治療后6 個(gè)月、12 個(gè)月的腰椎及髖部T 值及骨代謝指標(biāo)對(duì)比對(duì)照組相應(yīng)指標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且牛膝醇化物經(jīng)皮透藥治療組對(duì)骨代謝標(biāo)志物PINP、BGP、BALP 影響程度更大，提示治療組治療方案具有更好的抗骨質(zhì)疏松療效。本研究運(yùn)用牛膝醇提物透入腰部穴位局部進(jìn)行治療，具有在不通過(guò)血藥屏障的情況下，使局部組織的藥物濃度升高的優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)經(jīng)皮透入治療，能安全有效地改善OP 骨密度及調(diào)節(jié)骨代謝。且此療法患者接受度高，簡(jiǎn)便易行，療效確切，無(wú)明顯不良反應(yīng)（治療組患者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)），醫(yī)療花費(fèi)較低，具有一定的醫(yī)學(xué)價(jià)值。

根據(jù)牛膝補(bǔ)益肝腎的藥性特點(diǎn)，其對(duì)OP 患者的療效除了止痛強(qiáng)筋的效果外，還應(yīng)具有治本（補(bǔ)益肝腎）的功效（即影響人體骨代謝機(jī)制）。但本研究?jī)H對(duì)OP 患者進(jìn)行了12 個(gè)月的臨床觀(guān)察，尚未觀(guān)察遠(yuǎn)期療效，觀(guān)察指標(biāo)也較為有限，還有待在今后的實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證。