血清MMP-8、CHE、CyPA水平聯(lián)合預(yù)測急性腦梗死患者介入取栓術(shù)后預(yù)后不良的價(jià)值

張昊,高立功,于廣周,黃一葦,梁浩,張永寧,白波

(1.駐馬店市中心醫(yī)院 神內(nèi)三科,河南 駐馬店 463000;2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,山西 太原 030001)

急性腦梗死(acute cerebral infarct,ACI)又稱急性缺血性腦卒中,是臨床常見腦血管疾病,其發(fā)病主要是由于患者局部腦組織血液循環(huán)出現(xiàn)障礙而發(fā)生的軟化壞死[1],且隨著老齡化的加劇,ACI的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2],嚴(yán)重威脅患者生命健康。介入取栓術(shù)是目前臨床上治療ACI的有效手段,其可清除血栓,恢復(fù)顱內(nèi)血液循環(huán),進(jìn)而減輕ACI患者的神經(jīng)功能損傷[3],提高患者生存質(zhì)量,但介入取栓術(shù)后患者預(yù)后情況不一,如何獲得更加優(yōu)異的預(yù)后仍是目前值得關(guān)注的熱點(diǎn)問題。因此,及時(shí)有效地預(yù)測ACI患者介入取栓術(shù)后預(yù)后情況以制定有效治療方案至關(guān)重要。基質(zhì)金屬蛋白酶8(matrix metallo proteinases,MMP-8)是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的重要成員之一,其可分解細(xì)胞質(zhì)中的Ⅰ型膠原纖維。有研究指出,MMP-8參與缺血缺氧性損傷及炎癥反應(yīng),且其活性增加可加快動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂,與ACI的發(fā)生相關(guān),可作為評(píng)估ACI患者預(yù)后的有效指標(biāo)[4]。膽堿酯酶(cholinesterase,CHE)是一類主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突出間隙的糖蛋白,其水平降低可導(dǎo)致血脂異常表達(dá),進(jìn)而增加ACI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),研究指出其在ACI患者中明顯降低,對(duì)患者預(yù)后具有一定的預(yù)測價(jià)值[5]。親環(huán)素A(cyclophilin A,CyPA)是一種反映機(jī)體炎癥的標(biāo)志物,有研究發(fā)現(xiàn),CyPA與顱腦損傷密切相關(guān),可作為預(yù)測重癥顱腦損傷患者預(yù)后的血清標(biāo)志物[6]。以上研究均表明MMP-8、CHE、CyPA水平與ACI或腦損傷的發(fā)生與預(yù)后相關(guān),但三者聯(lián)合檢測是否可進(jìn)一步提高對(duì)ACI患者介入取栓術(shù)后預(yù)后不良的預(yù)測效能尚有待討論。鑒于此,本研究特討論血清MMP-8、CHE、CyPA水平對(duì)ACI介入取栓術(shù)后預(yù)后不良預(yù)后價(jià)值,以期為臨床治療ACI及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年9月至2021年9月駐馬店市中心醫(yī)院收治的行介入取栓術(shù)治療的169例ACI患者為觀察組,另選取158例同期健康體檢者為對(duì)照組。其中觀察組男90例,女79例;年齡52～77(67.50±5.16)歲;美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)[7]評(píng)分9～21(16.15±3.12)分;梗死部位前循環(huán)102例,后循環(huán)67例。對(duì)照組男81例,女77例;年齡50～77(67.49±6.21)歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)觀察組符合ACI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],并通過臨床癥狀及相關(guān)檢查確診,且明確為首次發(fā)病;(2)觀察組具備介入取栓治療適應(yīng)證[9](年齡>18歲,發(fā)病至入院時(shí)間均未超過6 h,CT檢查顯示無顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血,經(jīng)核磁共振造影檢查證實(shí)為大血管閉塞),無血管內(nèi)介入治療禁忌證,行介入取栓術(shù);(3)受試者或家屬知曉情況并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并全身嚴(yán)重感染性疾病;(2)合并惡性腫瘤;(3)合并肝、腎嚴(yán)重功能障礙;(4)自身免疫疾病;(5)存在其他腦部疾病。

1.4 治療方法。

觀察組患者入院后糾正其電解質(zhì)失衡及給予抗血小板、降脂等藥物治療,并采用介入取栓術(shù)治療。術(shù)后穿刺處限制行動(dòng)6 h,臥床休息。病情穩(wěn)定后,對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練,出院后持續(xù)給予其康復(fù)訓(xùn)練指導(dǎo)。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)血清MMP-8、CHE、CyPA水平檢測。觀察組于入院24 h內(nèi)、對(duì)照組于體檢時(shí),抽取清晨空腹外周靜脈血5 mL分別保存于無菌真空紅色普通試管中,以4 000 r·min-1離心10 min,分離上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MMP-8、CHE、CyPA水平。相關(guān)試劑盒購自美國R&D公司,具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。(2)預(yù)后評(píng)估。觀察組出院后通過電話、微信等方式隨訪3個(gè)月,根據(jù)改良Rankin量表[10](modified Rankin scale,mRS)評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況,mRS評(píng)分>2分視為預(yù)后不良,≤2分視為預(yù)后良好。(3)收集與整理觀察組患者臨床資料,包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、高脂血癥史、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、入院時(shí)Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分(Alberta stroke program early CT scores,ASPECTs)[11]、梗死部位、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、取栓次數(shù)、側(cè)支循環(huán)情況(數(shù)字減影血管造影檢查示缺血區(qū)周邊快速側(cè)支循環(huán)、缺血區(qū)內(nèi)部分血流灌注,或靜脈晚期示缺血區(qū)有緩慢、完全的側(cè)支循環(huán)血液充盈,或側(cè)支循環(huán)快速且完全地充盈缺血區(qū)域,將上述情況記作側(cè)支循環(huán)良好)、血管再通情況(血管區(qū)域充盈≥1/2或完全灌注,記作血管成功再通)、術(shù)后24 h內(nèi)癥狀性腦出血發(fā)生情況及血清MMP-8、CHE、CyPA水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組血清MMP-8、CHE、CyPA水平

觀察組血清MMP-8、CyPA水平高于對(duì)照組,CHE水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組MMP-8、CHE、CyPA水平比較

2.2 ACI患者預(yù)后情況及預(yù)后良好組、預(yù)后不良組血清MMP-8、CHE、CyPA水平

隨訪3個(gè)月,預(yù)后良好106例,預(yù)后不良63例,預(yù)后不良發(fā)生率為37.27%(63/169)。預(yù)后不良組血清MMP-8、CyPA水平高于預(yù)后良好組,CHE水平低于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表2。

表2 預(yù)后良好組、預(yù)后不良組MMP-8、CHE、CyPA水平比較

2.3 ACI患者介入取栓術(shù)后預(yù)后不良的影響因素

預(yù)后不良組入院時(shí)NIHSS評(píng)分及術(shù)后24 h內(nèi)癥狀性腦出血占比高于預(yù)后良好組,入院時(shí)ASPECTs評(píng)分及側(cè)支循環(huán)良好占比、血管成功再通占比均低于預(yù)后良好組,發(fā)病至手術(shù)時(shí)間長于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表3。將表2、3中P<0.05的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示入院時(shí)NIHSS評(píng)分高、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、術(shù)后24 h內(nèi)癥狀性腦出血、血清MMP-8高表達(dá)及CyPA高表達(dá)均是影響ACI介入取栓術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),入院時(shí)ASPECTs評(píng)分高、側(cè)支循環(huán)良好、血管成功再通及CHE高表達(dá)均是預(yù)后良好的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響ACI患者預(yù)后的logistic回歸分析

2.4 血清MMP-8、CHE、CyPA水平單項(xiàng)及聯(lián)合對(duì)ACI患者介入取栓術(shù)后預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值

血清MMP-8、CHE、CyPA水平聯(lián)合預(yù)測ACI介入取栓術(shù)后預(yù)后不良的靈敏度均高于單獨(dú)預(yù)測(χ2=13.945,P<0.001;χ2=12.704,P<0.001;χ2=9.157,P=0.002),曲線下面積(area under the curve,AUC)也高于單獨(dú)預(yù)測(Z=2.501,P=0.012;Z=3.020,P=0.002;Z=2.528,P=0.011),特異度與單獨(dú)預(yù)測比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 血清MMP-8、CHE、CyPA單獨(dú)及聯(lián)合檢測對(duì)ACI預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值

3 討論

ACI是臨床常見腦血管疾病,具有致殘率和病死率較高的特點(diǎn)[12],嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。近年來,介入取栓術(shù)逐漸成為治療ACI的有效方法,其可使閉塞血管恢復(fù)血流灌注[13],減少腦組織損傷,降低患者病殘率,促進(jìn)預(yù)后改善,但仍有部分患者預(yù)后不良。本研究介入取栓術(shù)后預(yù)后不良發(fā)生率為37.27%,與劉永昌等[14]研究結(jié)果相似,進(jìn)一步表明ACI患者行介入取栓術(shù)治療后仍存在較高的預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。因此,積極探討影響ACI患者行介入取栓術(shù)后預(yù)后不良的相關(guān)因素至關(guān)重要,而近年來臨床逐漸關(guān)注血清標(biāo)志物預(yù)測ACI預(yù)后情況的價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示,觀察組血清MMP-8、CyPA水平高于對(duì)照組,CHE水平低于對(duì)照組,提示ACI患者血清MMP-8、CHE、CyPA水平呈現(xiàn)異常變化,與伉奕等[15]研究結(jié)果相似。機(jī)體存在缺氧缺血性損傷及炎癥反應(yīng)時(shí),MMP-8水平可異常升高,而MMP-8活性增加又可加快動(dòng)脈硬化的形成,可進(jìn)一步加重ACI病情。有研究表明,血清MMP-8水平與腦梗死患者頸動(dòng)脈易損斑塊關(guān)系密切,可促進(jìn)病情進(jìn)展[16]。CHE是一種生物水解酶,可調(diào)節(jié)神經(jīng)功能,改善腦部血供,當(dāng)機(jī)體神經(jīng)調(diào)節(jié)功能降低時(shí),CHE水平隨之下降;另機(jī)體發(fā)生缺氧缺血性損傷時(shí)可導(dǎo)致肝臟合成功能下降,進(jìn)而促使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)而誘發(fā)血脂快速分解、代謝,從而增加血清CHE的消耗[17]。有研究指出,ACI患者血清CHE水平低于健康體檢志愿者[18],此與本研究結(jié)果一致。CyPA是一種前炎癥因子,可趨化及活化炎癥細(xì)胞,介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程,其分泌到細(xì)胞外后可通過與其受體CD147相互作用而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、障礙,參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程,并可破壞斑塊穩(wěn)定性而形成血栓,引起ACI[19]。相關(guān)研究報(bào)道,急性腦梗死患者血漿CyPA水平升高,可作為預(yù)測腦梗死復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物[20],此進(jìn)一步表明CyPA水平變化可能參與了腦梗死的發(fā)病進(jìn)程。

本研究結(jié)果還顯示,預(yù)后不良組血清MMP-8、CyPA水平高于預(yù)后良好組,CHE水平低于預(yù)后良好組,經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)其均是ACI患者介入取栓術(shù)后預(yù)后不良的影響因素,且ROC曲線顯示此3項(xiàng)指標(biāo)均對(duì)患者預(yù)后不良有一定的預(yù)測價(jià)值,表明血清MMP-8、CyPA、CHE水平變化與ACI患者介入取栓術(shù)后預(yù)后存在一定的關(guān)系,可作為臨床評(píng)估預(yù)后的重要輔助指標(biāo)。研究顯示,血清MMP-8高表達(dá)、CHE水平低表達(dá)與ACI病情嚴(yán)重程度加重相關(guān)[21]。有研究報(bào)道,血清CyPA水平與ACI患者神經(jīng)損傷指標(biāo)直接相關(guān)[22]。另有研究表明,血清MMP-8、CHE水平均是影響ACI患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且在預(yù)測患者預(yù)后方面具有較高的敏感度與特異度[23]。血清MMP-8、CyPA、CHE水平變化能反映ACI患者病情嚴(yán)重性,進(jìn)而可對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響。但本研究顯示血清MMP-8、CHE、CyPA水平聯(lián)合預(yù)測ACI患者介入取栓術(shù)后預(yù)后不良的靈敏度與AUC較各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測更高,聯(lián)合預(yù)測效能更為優(yōu)異。因此,臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)血清MMP-8、CHE、CyPA水平的監(jiān)測,通過同時(shí)分析此3項(xiàng)指標(biāo)變化情況而指導(dǎo)臨床工作者采取合理干預(yù)措施,進(jìn)而改善患者預(yù)后。

此外,本研究顯示,入院時(shí)NIHSS評(píng)分高、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、術(shù)后24 h內(nèi)癥狀性腦出血是ACI介入取栓術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,而入院時(shí)ASPECTs評(píng)分高、側(cè)支循環(huán)良好、血管成功再通是預(yù)后良好的保護(hù)因素,此與徐正虎等[24]研究報(bào)道相符合。分析原因可能為,NIHSS評(píng)分越高,表示ACI患者神經(jīng)功能損傷程度越嚴(yán)重,預(yù)后越差;而ASPECTs評(píng)分越高,則表示ACI患者缺血程度越輕微,預(yù)后越好;對(duì)ACI患者及早實(shí)施針對(duì)性干預(yù)是其預(yù)后良好的關(guān)鍵,發(fā)病至手術(shù)時(shí)間越長,則腦組織缺血缺氧性損傷持續(xù)進(jìn)展,神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重,預(yù)后越差;術(shù)后24 h內(nèi)癥狀性腦出血是介入取栓術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥,此可對(duì)腦組織造成進(jìn)一步的損傷,影響預(yù)后;側(cè)支循環(huán)良好可使缺血區(qū)腦組織獲得代償血管有效的灌注,縮減腦梗死區(qū),提高預(yù)后良好的概率;血管成功再通表示腦組織血流灌注恢復(fù)較好,可使遠(yuǎn)端閉塞區(qū)域獲得血流灌注,減少核心梗死區(qū)范圍,能獲得良好預(yù)后。因此,臨床醫(yī)生可根據(jù)上述影響因素而在介入取栓術(shù)前對(duì)ACI患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,及時(shí)制定合適的防控與治療方案以促進(jìn)患者預(yù)后改善。

4 結(jié)論

ACI患者血清MMP-8、CyPA水平高表達(dá),CHE水平低表達(dá),且血清MMP-8、CHE、CyPA水平均對(duì)ACI患者介入取栓術(shù)后預(yù)后不良具有較好的預(yù)測價(jià)值,三者聯(lián)合預(yù)測價(jià)值更高。本研究不足之處在于,樣本量較少且隨訪時(shí)間較短,且為單中心研究,研究結(jié)果可能存在一定的偏倚,今后將加大樣本量、延長隨訪時(shí)間、開展多中心試驗(yàn)以深入探索分析。