阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與主動脈夾層相關(guān)性的meta分析

朱福霞,徐苗,孫占國,婁小平

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 放射介入科,河南 鄭州 450000)

主動脈夾層是一種嚴(yán)重的突發(fā)性、危重性心血管疾病,其發(fā)病迅速,病情進展快,病死率高。每10萬人中,每年新發(fā)主動脈夾層約為6人[1],未經(jīng)手術(shù)治療的急性Stanford A型發(fā)病1周病死率可超過50%[2]。有研究已經(jīng)證明高血壓、Marfan’s綜合征以及醫(yī)源性主動脈損傷是主動脈夾層病發(fā)的主要病因[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)常出現(xiàn)在中年以上的人群中,是指在睡眠階段由于各種因素導(dǎo)致的反復(fù)暫停和低通氣,由此引起機體缺氧和二氧化碳積累,進而導(dǎo)致各種病理生理改變的臨床綜合征。既往研究證明,OSAHS可引起身體多系統(tǒng)、多器官損傷,與高血壓、動脈硬化、冠心病等疾病的產(chǎn)生有關(guān)[3],許多研究人員推測OSAHS也可能是主動脈夾層的病因。2003年Sampol等[4]的研究首次指出了OSAHS與主動脈夾層發(fā)生的關(guān)聯(lián)。后續(xù)又有不同的學(xué)者通過不同的方法進一步驗證了二者的關(guān)系。本研究利用meta分析對所搜集到的國內(nèi)外有關(guān)OSAHS與主動脈夾層之間關(guān)系的相關(guān)論文展開了深入研究,以期進一步驗證OSAHS是否為引發(fā)主動脈夾層病發(fā)的危險因素。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻收集原則如下:OSAHS的診斷是依據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography,PSG)結(jié)果得出;OSAHS的檢測標(biāo)準(zhǔn)是睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)≥5;主動脈夾層的發(fā)病病因不包含如馬方綜合征等遺傳性結(jié)締組織病;主動脈夾層的發(fā)病病因不包含醫(yī)源性主動脈夾層。文獻排除準(zhǔn)則包含以下4個方面:研究報告中研究類型僅為個案研究,會議摘要等;研究報告中數(shù)據(jù)不全面;研究報告中引用的數(shù)據(jù)重復(fù);研究報告為中英文外的其他語種。

1.2 檢索策略

本研究遵照SR和meta分析優(yōu)選報告條目清單(the preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses,PRISMA)進行,分別在萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞“主動脈夾層”或“夾層動脈瘤”或“主動脈疾病”和“睡眠呼吸暫停綜合征”或“睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”或“鼾癥”或“OSAHS”或“OSAS”或“OSA”,在PubMed、Embase及Cochrane Library檢索關(guān)鍵字“aortic dissection”或“aortic dissections”或“dissecting aneurysms”和“obstructive sleep apnea syndrome”或“obstructive sleep apneas”或“OSAHS”。檢索過程中不限定文獻的發(fā)表時間,并對檢索到的文獻的參考文獻進行附加檢索。

1.3 數(shù)據(jù)提取及納入研究的質(zhì)量評價

為了保證本研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,論文的檢索、篩選以及數(shù)據(jù)提取分析工作由2名研究者單獨進行,并對數(shù)據(jù)進行交叉審核,當(dāng)數(shù)據(jù)存在爭議時交由專家進行最后判定。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表對收錄文獻的病例對照研究方法學(xué)質(zhì)量做出評估,以☆代表得分,滿分為9顆☆,7～9顆☆為較優(yōu)質(zhì)的論文,5～6顆☆為品質(zhì)中等。該工作由2名研究者單獨完成,在出現(xiàn)分歧時由專家做最后的評定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用RevMan 5.4軟件完成病例對照研究的meta分析,并利用R軟件完成單個率分析。其中,連續(xù)性變量以均數(shù)差(mean difference,MD)和95% CI描述,分類變量以比值比(odds ratio,OR)和95% CI描述。利用χ2檢驗完成文獻異質(zhì)性檢查,當(dāng)I2>50%時,表示樣本之間存在顯著異質(zhì)性;當(dāng)I2≥50%且P<0.1時,采用隨機效應(yīng)模型;當(dāng)I2<50%且P≥0.1時,采用固定效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)文獻給出中位數(shù)和范圍時,應(yīng)用Luo等[5]描述的方法轉(zhuǎn)換為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索和篩選結(jié)果

本研究中文文獻共檢索到有關(guān)論文98篇,其中,萬方數(shù)據(jù)庫80篇,中國知網(wǎng)18篇。因論文重復(fù)去除15篇,通過查閱標(biāo)題及摘要去除73篇,通過查閱全文排除3篇研究報告[因統(tǒng)計數(shù)據(jù)不全面(僅統(tǒng)計年齡>75歲的患者)排除1篇,因部分病例的OSHAS診斷不是由PSG得出去除2篇],最后總共納入了7篇中文文獻[6-12]。本研究共檢索到有關(guān)英文文獻 85篇,其中,PubMed數(shù)據(jù)庫30篇,Embase數(shù)據(jù)庫52篇,Cochrane Library 3篇。因文獻重復(fù)去除18篇,通過查閱標(biāo)題及摘要去除54篇,通過查閱全文,共有8篇論文符合納入標(biāo)準(zhǔn)(排除5篇,其中1篇為隊列研究,3篇研究對象不符,1篇OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)不符)[4,13-19]。其中1篇中文論文[11]和1篇英文論文[14]來自同一中心,納入了病例數(shù)更多的英文論文。綜上,共納入14篇文獻。

2.2 納入文獻基本特征

經(jīng)篩選共納入14篇文獻,1 526例患者,其中包括男1 174例,女352例,文獻發(fā)表時間為2003—2019年。其中5篇研究為病例對照研究,研究質(zhì)量評分1篇為7分[13],其余均為8分[4,6-7,14]。研究的基本資料見表1。剩余9篇為主動脈夾層患者中OSHAS發(fā)生情況的橫斷面研究,研究的基本資料見表2。

表1 納入meta分析的病例對照研究的基本資料

表2 納入meta分析的橫斷面研究的基本資料

2.3 OSAHS與主動脈夾層的關(guān)系

主動脈夾層患者與對照組OSAHS發(fā)生率的分析中,共4項病例對照研究納入該分析[4,6-7,14](Saruhara等[13]的研究因僅分析了中重度OSAHS而被排除)。meta分析結(jié)果顯示:OSAHS與主動脈夾層的發(fā)生相關(guān)(OR=2.63,95% CI:1.65～4.19,P<0.05)。見圖1。

圖1 主動脈夾層與OSAHS meta分析的森林圖

主動脈夾層患者與對照組中、重度OSAHS(AHI>15次·min-1)的發(fā)生率分析中,共4項病例對照研究納入該分析[6-7,13-14](Sampol等[4]的研究因僅分析了重度OSAHS而被排除)。meta分析結(jié)果顯示:中、重度OSAHS與主動脈夾層的發(fā)生相關(guān)(OR=4.10,95% CI:2.75～6.11,P<0.05)。見圖2。

圖2 主動脈夾層與中、重度OSAHS meta分析的森林圖

關(guān)于兩組患者的AHI分析中,共3組研究納入[4,13-14](其他兩組研究的AHI數(shù)據(jù)不可獲得[6-7])。meta分析結(jié)果顯示主動脈夾層組的AHI較對照組高(MD=10.61,95% CI:7.36～13.86,P<0.05)。見圖3。

圖3 主動脈夾層組與對照組的AHI meta分析森林圖

2.4 主動脈夾層患者中OSAHS的發(fā)生率

在對主動脈夾層患者所有程度OSAHS的發(fā)病率的分析中,共12項研究納入該分析[4,6-10,13-19],共有1 186例主動脈夾層患者,其中OSAHS病例共有507例,OSAHS的發(fā)病率為42.7%,見圖4。在主動脈夾層患者中、重度OSAHS的發(fā)生率分析中共有11篇文獻納入[6-10,12-15,17-18],共有927例患者,其中主動脈夾層患者中、重度OSAHS的發(fā)病率為27.4%,見圖5。

圖4 主動脈夾層患者中OSAHS發(fā)生率的森林圖

圖5 主動脈夾層患者中中、重度OSAHS發(fā)生率的森林圖

3 討論

據(jù)統(tǒng)計,目前全世界約有9.36億成年人(30～69歲)患有OSAHS,包括4.25億需要治療的患者(中度至重度OSAHS),而中國該年齡段中約有1.76億的OSAHS患者[20]。OSAHS及其帶來的一系列并發(fā)癥嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。2003年,Sampol等[4]首次提出了OSAHS可能與主動脈夾層的發(fā)病相關(guān),后續(xù)眾多研究也進一步證實了這種可能。本研究納入的5篇病例對照研究中,除1篇研究[4]外,其余研究主動脈夾層組OSAHS發(fā)病率均高于對照組[6-7,13-14]。本次病例對照研究的meta分析結(jié)果表明,主動脈夾層組的OSAHS發(fā)病率,中、重度OSAHS發(fā)病率和AHI指數(shù)均比對照組高。在單個率的meta分析中,主動脈夾層患者中OSAHS的發(fā)病率為42.7%。美國OSAHS發(fā)病率男性約為24%,女性約為9%[21],國內(nèi)OSAHS發(fā)病率為3.5%～4.8%[22]。本文中主動脈夾層患者OSAHS的發(fā)病率高于普通人群。本文meta分析結(jié)果進一步證實了OSAHS可能是引起主動脈夾層發(fā)生的一個危險因素。

OSAHS引起主動脈夾層的機制可能和下列3個方面有關(guān)。(1)高血壓:OSAHS患者中50%～60%合并有高血壓[23],而高血壓患者中亦有30%～50%合并有OSAHS,在耐藥性高血壓中這一數(shù)據(jù)更高[24]。高血壓使動脈壁長期保持應(yīng)激狀態(tài),是主動脈夾層最常見的發(fā)病原因。因此OSAHS可引起高血壓等疾病,繼而又通過高血壓間接導(dǎo)致了主動脈夾層的發(fā)生。但有研究將高血壓患者設(shè)為對照組時,仍發(fā)現(xiàn)主動脈夾層組的OSAHS發(fā)生率比對照組高[6-7,11],提示除了高血壓以外,OSAHS可能還通過某些機理導(dǎo)致了主動脈夾層的發(fā)生。(2)間歇性低氧:OSAHS反復(fù)的呼吸暫停和低通氣可造成細(xì)胞活性氧簇的激活、轉(zhuǎn)錄因子和黏附分子的高表現(xiàn)。而活性氧簇減少細(xì)胞NO活性,使白細(xì)胞激活并黏附于血管壁導(dǎo)致血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)[25-26]。Liu等[27]通過動物研究發(fā)現(xiàn),間歇性低氧使得實驗動物主動脈管腔擴大,中膜損傷,外膜增厚,主動脈夾層發(fā)生率升高。Naito等[28]的研究中關(guān)于主動脈夾層與 OSAHS相關(guān)關(guān)系的研究表明,主動脈夾層組患者的3%氧減飽和度指數(shù)較對照組升高,且回歸分析表明3%氧減飽和度指數(shù)為引起主動脈夾層發(fā)生的獨立危險因素。(3)主動脈跨壁壓的改變:在睡眠呼吸暫停發(fā)生時,為對抗上呼吸道梗阻,患者發(fā)生用力呼吸,此時的胸腔內(nèi)負(fù)壓最高可達-80 cmH2O(1 cmH2O=98.06 Pa)[29]。Baguet等[30]發(fā)現(xiàn)隨著胸腔內(nèi)負(fù)壓增大,主動脈跨壁壓也增大。過高的跨壁壓若長時間作用于主動脈壁,將對主動脈結(jié)構(gòu)、功能造成破壞,從而引起主動脈夾層發(fā)生。

OSAHS與主動脈夾層的相關(guān)性研究將進一步指導(dǎo)這兩種疾病的治療。首先,指導(dǎo)β受體阻滯劑的使用,β受體阻滯劑有調(diào)節(jié)血壓、平穩(wěn)心率的作用,但是β受體阻滯劑中的β2受體可造成氣道平滑肌的收縮,會加重OSAHS,因此對于合并有OSAHS的主動脈夾層患者,選擇β1受體阻滯劑更為合適。其次,目前OSAHS主要的治療只包含中、重度OSAHS(AHI>15次·min-1)以及癥狀明顯、合并高血壓、冠心病、糖尿病等并發(fā)癥的輕度患者(AHI≤15次·min-1)[31]。Cistulli等[32]研究表明,對合并OSAHS的馬方綜合征患者,積極治療OSAHS有助于主動脈根部直徑縮小。因此對于合并主動脈夾層的OSAHS患者,更需要積極治療OSAHS。

4 結(jié)論

本研究通過meta分析進一步證實了OSAHS可能是誘發(fā)主動脈夾層發(fā)生的危險因素。但本研究仍存在一定不足:一是研究質(zhì)量不高,本研究僅包含5項病例對照研究,其余均為斷層研究;二是研究樣本數(shù)據(jù)少,檢索到的文獻包含的病例數(shù)較少;三是研究結(jié)果不夠全面,因關(guān)于OSAHS患者中主動脈夾層發(fā)病率的研究僅可檢索到1篇[33],故本文未納入這種類型的研究。