烏靈膠囊聯(lián)合認(rèn)知行為療法治療帕金森病睡眠障礙臨床研究

張雅西，林彩丹，黃向東

溫州市中心醫(yī)院，浙江 溫州 325000

帕金森?。≒D）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的變性疾病，主要臨床表現(xiàn)為震顫、少動、強(qiáng)直等運(yùn)動癥狀[1]。此外，帕金森病患者還會合并多種非運(yùn)動癥狀，其中以睡眠障礙最為常見[2]，改善睡眠狀態(tài)是PD 治療的重要組成部分[3]。認(rèn)知行為療法（CBT-i）是目前廣泛使用的睡眠干預(yù)措施[4]。既往研究顯示，PD 患者單獨(dú)使用CBT-i 有一定的效果，但存在起效較慢的缺點(diǎn)[5]。將CBT-i 聯(lián)合藥物使用有諸多好處，可縮短入睡時(shí)間，提高睡眠效率，減少促眠藥物使用率[6]。烏靈膠囊是目前臨床上常用于治療睡眠障礙的中成藥物，療效佳，安全性高。本研究觀察CBT-i聯(lián)合烏靈膠囊治療PD 合并睡眠障礙的療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]；睡眠障礙符合《中國失眠癥診斷和治療指南》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述帕金森病及睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡50～80 歲，病程＞12 個(gè)月；Hoehn-Yahr分級Ⅳ級以內(nèi)；臨床資料完整，能理解完成相關(guān)量表內(nèi)容。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)癡呆、嚴(yán)重精神類疾??；嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；合并惡性腫瘤；藥物或酒精依賴；其他疾病導(dǎo)致的睡眠障礙；入組前半個(gè)月內(nèi)服用過苯二氮?類藥物、褪黑素、烏靈膠囊；對本研究相關(guān)藥物過敏。

1.4 一般資料選取2020 年1 月—12 月溫州市中心醫(yī)院就診的60 例PD 伴睡眠障礙患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組及試驗(yàn)組各30例。對照組男20 例，女10 例；平均年齡（64.57±6.32）歲。觀察組男18 例，女12 例；平均年齡（64.20±6.02）歲。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過溫州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（202108192159000563929），參與者均簽署知情同意書。

2 治療方法

2.1 對照組使用CBT-i 療法干預(yù)，該療法分為5 步。①認(rèn)知治療。與患者深入交流，尋找失眠的原因，幫助患者了解、糾正其錯(cuò)誤行為，建立正確的行為及信念；指導(dǎo)患者書寫睡眠日記。②健康睡眠衛(wèi)生教育。建議小于30 min 的午睡；飽餐后短時(shí)間內(nèi)不宜入睡；晚睡前不進(jìn)行劇烈運(yùn)動；晚睡前不飲用濃茶、咖啡等。③刺激控制。通過限制床邊或床上活動，調(diào)整上床時(shí)間等行為，建立睡眠條件反射。④睡眠限制。依據(jù)上周睡眠日記，計(jì)算每天平均睡眠時(shí)間，計(jì)算睡眠效率（睡眠效率=實(shí)際睡眠時(shí)間/臥床時(shí)間×100%），在此基礎(chǔ)上增加15～20 min，作為下周睡眠時(shí)間；可適當(dāng)重復(fù)前3 個(gè)步驟，確保睡眠效率維持在80%以上，保持日平均睡眠時(shí)間應(yīng)大于5 h 以上。⑤放松療法。音樂放松：囑患者上床后舒緩臥位，同時(shí)播放輕柔音樂；調(diào)整呼吸放松全身肌肉。呼吸放松：指導(dǎo)患者一手置于腹部，另一手置于胸部，呼氣并自覺肺內(nèi)留有足夠空間后，用鼻子吸氣，維持3 s 后停留1 s，最后緩緩呼氣，使呼氣時(shí)間長于吸氣。在呼吸時(shí)，可以幻想平日的壓力、煩惱等會隨呼吸飄散。肌肉放松：首先，指導(dǎo)患者有意識感受機(jī)體主要肌肉群的放松和收縮；其次，指導(dǎo)其選擇自覺舒適體位，自上而下漸次收縮、放松主要肌肉群，即集中注意力，收縮肌肉，體驗(yàn)肌肉緊張的感覺，然后迅速放松肌肉，體驗(yàn)肌肉放松的感覺，反復(fù)練習(xí)，以掌握肌肉放松療法要領(lǐng)，之后自行完成。

2.2 試驗(yàn)組在對照組CBT-i 療法基礎(chǔ)上給予烏靈膠囊口服（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19990048，規(guī)格：0.33 g），每次3 粒，每天3 次。

2 組療程均為12 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①采用帕金森病睡眠量表（PDSS）[9]評估睡眠質(zhì)量。該量表有15 個(gè)條目，每個(gè)條目得分范圍0～10 分，得分越低表示睡眠障礙程度越深。②采用8 項(xiàng)帕金森病生活質(zhì)量問卷（PDQ-8）評估2 組生活質(zhì)量。內(nèi)容包括：在外行走是否困難；穿衣是否困難；公共場所是否因PD 病情感到難為情；處理人際關(guān)系是否困難；讀書看報(bào)注意力集中是否困難；與他人交流是否困難；是否有肌肉抽筋導(dǎo)致的疼痛。每個(gè)條目0～4 分，總分分值32 分，得分越高代表生活質(zhì)量越差。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組治療前后PDSS 睡眠質(zhì)量評分比較見表1。治療前，2 組PDSS 睡眠質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組PDSS 睡眠質(zhì)量評分均較治療前上升（P＜0.05），試驗(yàn)組PDSS 睡眠質(zhì)量評分高于對照組（P＜0.05）。

表1 2 組治療前后PDSS 睡眠質(zhì)量評分比較（） 分

表1 2 組治療前后PDSS 睡眠質(zhì)量評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.2 試驗(yàn)組治療前后PDSS 睡眠質(zhì)量各項(xiàng)目評分比較見表2。治療后，試驗(yàn)組PDSS 睡眠質(zhì)量PDSS-1（睡眠總體質(zhì)量）、PDSS-2（入睡）、PDSS-3（睡眠維持）、PDSS-6（夜間噩夢）、PDSS-13（醒來顫抖）、PDSS-14（日間疲乏、嗜睡）項(xiàng)評分均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 試驗(yàn)組治療前后PDSS 睡眠質(zhì)量各項(xiàng)目評分比較（）分

表2 試驗(yàn)組治療前后PDSS 睡眠質(zhì)量各項(xiàng)目評分比較（）分

注：①與治療前比較，P＜0.05

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4.3 2 組治療前后PDQ-8 生活質(zhì)量評分比較見表3。治療前，2 組PDQ-8 生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組PDQ-8 生活質(zhì)量評分均較治療前下降（P＜0.05），試驗(yàn)組PDQ-8生活質(zhì)量評分低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后PDQ-8 生活質(zhì)量評分比較（） 分

表3 2 組治療前后PDQ-8 生活質(zhì)量評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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5 討論

PD 是常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。且隨著人口老齡化的加劇，PD 的發(fā)病率也在逐年增加[1]，預(yù)計(jì)到2030 年我國將有500 萬患者，占到全球患者總數(shù)的一半以上，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失[10]。PD 患者由于α 突觸核蛋白在身體各處的異常沉積，所以除運(yùn)動癥狀外會合并各種非運(yùn)動癥狀。近幾年研究結(jié)果顯示，非運(yùn)動癥狀對PD 患者影響遠(yuǎn)比以往認(rèn)識嚴(yán)重[11]。其中睡眠障礙作為最常見的非運(yùn)動癥狀之一，在PD 患者中發(fā)生率可高達(dá)98%[12]，甚至在明顯運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前即存在。睡眠質(zhì)量與患者的生活質(zhì)量息息相關(guān)，夜間睡眠障礙會大大降低患者生活質(zhì)量，需要臨床醫(yī)師早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)[2、13]。

目前臨床對睡眠障礙的干預(yù)以西藥治療為主，如苯二氮?類、褪黑素類鎮(zhèn)靜安神藥物，但上述治療存在諸多不足，如藥物依賴性高、跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加、長期使用患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)升高[14]。所以本試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)未選擇西藥，而是選擇更為安全的CBT-i 療法及中成藥作為干預(yù)措施。CBT-i 療法從改善睡眠認(rèn)知及不良習(xí)慣入手，協(xié)助患者樹立正確的睡眠觀念，建立健康的睡眠行為，從而達(dá)到提高睡眠效率，改善睡眠質(zhì)量的目的。既往研究發(fā)現(xiàn)CBT-i在原發(fā)性和共病性的睡眠障礙患者中顯示了較高的有效性，80%的患者有治療性反應(yīng)，三分之一的患者可達(dá)到臨床痊愈[15]。但在PD 患者中單純使用CBT-i干預(yù)存在起效較慢的缺點(diǎn)，所以患者依從性差、容易脫落，而聯(lián)合其他藥物治療能縮短起效時(shí)間，提高患者依從性[5]。因此，試驗(yàn)組在CBT-i 基礎(chǔ)上加入中成藥烏靈膠囊進(jìn)行干預(yù)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為帕金森病的主要原因在于脾、肝、腎、腦的功能失調(diào)引起肝腎不足和肝風(fēng)內(nèi)動[16]。烏靈膠囊是從烏靈參提取的烏靈菌粉，為純中藥制劑，具有益氣養(yǎng)血、養(yǎng)心安神、補(bǔ)腎健腦等功效，能夠改善心境障礙、失眠等癥狀。藥理學(xué)研究表明，烏靈膠囊可改善腦組織對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的通透性，調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能，增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性，提高γ-氨基丁酸受體活性，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜安眠抗焦慮的作用[17]。國內(nèi)研究已發(fā)現(xiàn)烏靈膠囊能有效改善PD 患者的抑郁癥狀[17]，但目前關(guān)于其對PD 睡眠障礙治療的研究相對較少。本研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)后2 組PD 患者的睡眠質(zhì)量評分較基線均有改善，所以CBT-i 療法、CBT-i 療法聯(lián)合烏靈膠囊這兩種干預(yù)措施對PD 患者均有一定的效果。對結(jié)果進(jìn)一步分析顯示，試驗(yàn)組睡眠障礙改善明顯優(yōu)于對照組，說明烏靈膠囊對PD 睡眠障礙有肯定的改善作用。分析患者的PDSS 各亞項(xiàng)分值，我們發(fā)現(xiàn)尤其在入睡、睡眠維持、晨起的肢體狀態(tài)等方面改善愈加明顯。此外，日間疲乏、嗜睡這一亞項(xiàng)（PDSS-14）評分也明顯改善，表明隨著夜間睡眠的改善，患者日間精神狀態(tài)亦有所好轉(zhuǎn)，且兩種干預(yù)措施不存在鎮(zhèn)靜安眠類藥物常見的日間殘留效應(yīng)。另一結(jié)局指標(biāo)PDQ-8 的分析，我們發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量改善后2 組患者的生活質(zhì)量均有一定程度的改善，烏靈膠囊聯(lián)合CBT-i 組的PD 患者生活質(zhì)量改善更加顯著。這與既往研究結(jié)果相一致[13]，證明了睡眠障礙治療的重要性，臨床醫(yī)師關(guān)注運(yùn)動癥狀改善的同時(shí)，也應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)、盡早干預(yù)常見的非運(yùn)動癥狀。

綜上，烏靈膠囊聯(lián)合CBT-i 對PD 睡眠障礙療效較好，可改善生活質(zhì)量。但本研究納入的樣本數(shù)目相對較少，觀察時(shí)間較短，采取量表進(jìn)行評定，評定過程受患者主觀因素影響可能導(dǎo)致最終臨床研究結(jié)果存在一定的偏差。期待將來能進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證結(jié)果。