福格特-小柳-原田綜合征延遲診斷一例報(bào)道

焦玉鑫，康蓓

福格特-小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKHS）是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的以黑色素細(xì)胞抗原為首要靶標(biāo)的自身免疫性眼病，其主要累及葡萄膜、軟腦膜和皮膚等含有黑色素細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，主要臨床表現(xiàn)為雙側(cè)葡萄膜炎，且伴有聽力、神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚方面的癥狀［1-2］。VKHS患者發(fā)病早期不以眼部癥狀為主時(shí)，常被臨床醫(yī)生誤診或漏診［2］。本文報(bào)道1例以神經(jīng)系統(tǒng)受累為突出表現(xiàn)的VKHS患者的診治過程，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)VKHS的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡介

患者，男性，58歲，因“頭痛1周”于2021-03-09就診于陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科。患者1周前于飲酒后出現(xiàn)頭痛，以雙側(cè)顳部為著，呈陣發(fā)性抽痛，伴雙眼視力下降，左眼為著，僅有光感，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行顱腦CT檢查未見明顯異常，給予對(duì)癥治療后癥狀未見明顯改善。之后頭痛逐漸擴(kuò)大至全頭部，呈持續(xù)性鈍痛，伴惡心，無嘔吐，無發(fā)熱，無腹痛、腹瀉，無視物旋轉(zhuǎn)、視物成雙，無耳鳴及聽力下降，無肢體麻木無力，面部皮膚、眼瞼、軀體皮膚無白斑，無毛發(fā)脫落，以頭痛待查、顱內(nèi)高壓收住院。既往有高血壓、高脂血癥病史，個(gè)人史無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，言語正常。眼科檢查：右眼視力（vision oculus dexter，VOD）0.01（參考范圍≥1.0），左眼視力（vision oculus sinister，VOS）僅存手動(dòng)/眼前（參考范圍≥1.0）；右眼眼內(nèi)壓（intraocular pressure，IOP）9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼IOP 11 mm Hg（參考范圍10～21 mm Hg），結(jié)膜無充血，角膜透明，虹膜紋理清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑6 mm，雙眼對(duì)光反射遲鈍，晶體輕度渾濁，玻璃體清亮，眼底可見視盤充血水腫，血管走形尚可，視網(wǎng)膜水腫，黃斑區(qū)水腫。腦神經(jīng)查體未見陽性體征。四肢肌力、肌張力、肌容積正常，雙側(cè)病理征未引出，腦膜刺激征（-）。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)、尿常規(guī)、C反應(yīng)蛋白檢查、降鈣素原檢查、紅細(xì)胞沉降率檢查、肝功腎功離子檢查、甲狀腺功能檢查、風(fēng)濕系列檢查、體液免疫八項(xiàng)功能檢查、自身抗體檢查、輸血前檢查、心肌損傷標(biāo)志物檢查、腦鈉肽檢查、抗心磷脂抗體檢查、內(nèi)毒素檢查、真菌毒素聯(lián)合檢測(cè)、多種腫瘤標(biāo)志物檢查均未見明顯異常。顱腦MRI、血管成像及靜脈血管成像檢查未見其他腦實(shí)質(zhì)、腦膜病變，排除靜脈竇血栓形成，垂體+眼眶MRI檢查未見顱內(nèi)占位病變，頸椎MRI平掃考慮神經(jīng)根鞘小囊腫（頸6-7雙側(cè)椎間盤異常信號(hào)影）外，未見高頸段占位，見圖1。腦電圖檢查提示輕度異常，腦地形圖（α指數(shù)偏低，全腦區(qū)可見散在分布4～7次θ波）。腰椎穿刺檢查結(jié)果見表1。特殊細(xì)菌、結(jié)核菌腦脊液涂片檢查、結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)、一般細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均正常；血清、腦脊液寡克隆帶（-），血清、腦脊液副瘤性神經(jīng)綜合征抗體譜（-），血清、腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體譜（-），腦脊液二代基因測(cè)序結(jié)果提示克柔念珠菌感染。邀請(qǐng)眼科醫(yī)師會(huì)診，考慮雙眼視神經(jīng)水腫，黃斑水腫，見圖2。結(jié)合真菌性腦炎（克柔念珠菌感染）診斷，給予兩性霉素B脂質(zhì)體10 mg靜脈滴注（1次/d），之后逐漸增加劑量至50 mg靜脈滴注（1次/d），聯(lián)合氟胞嘧啶（2片/次、4次/d）。上述治療持續(xù)半個(gè)月后再次完善腰椎穿刺檢查（見表1），復(fù)查特殊細(xì)菌、結(jié)核菌腦脊液涂片檢查、結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)、一般細(xì)菌培養(yǎng)均正常；腦脊液二代基因測(cè)序結(jié)果正常，患者頭痛癥狀完全緩解，雙眼視力較前有所改善，日常生活不受影響。出院后患者繼續(xù)服用伏立康唑片，200 mg/次，2次/d。

表1 患者不同時(shí)間腰椎穿刺檢查結(jié)果Table 1 Results of lumbar puncture at different time

圖1 患者第1次入院頸椎MRI平掃結(jié)果Figure 1 Results of MRI plain scan of cervical spine of the patient at the first admission

圖2 患者第1次入院眼底彩照Figure 2 Color fundus photograph of the patient at the first admission

出院1周后患者又出現(xiàn)雙眼不適、結(jié)膜充血，遂就診于西安市某三甲醫(yī)院。眼科體檢：VOD 0.02，VOS 0.02，右眼IOP 18.6 mm Hg，左眼IOP 36.2 mm Hg，雙眼結(jié)膜充血水腫，角膜透明，角膜后沉著物檢查（+，中等量灰白塵狀），丁達(dá)爾現(xiàn)象（+-），細(xì)胞（3+～4+），前房角膜厚度1.5，瞳孔點(diǎn)狀黏連，晶體輕度渾濁，玻璃體2級(jí)渾濁，視盤水腫，靜脈迂曲，后級(jí)部及下方視網(wǎng)膜脫離隆起，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜未見壞死灶。彩色超聲檢查顯示，雙眼玻璃體炎性渾濁；雙眼滲出性視網(wǎng)膜脫離；雙眼脈絡(luò)膜水腫，周邊脈絡(luò)膜脫離，至此患者修正診斷為VKHS。然后口服潑尼松激素治療，在激素減量過程中同時(shí)增加抗腫瘤壞死因子α阿達(dá)木單抗，隨訪患者病情平穩(wěn)，右眼視力較前改善，左眼視力仍較差，但雙眼視力不影響日常生活。

2022-06-06，患者因“頭痛1周”再次就診于陜西省人民醫(yī)院，以后枕部為著，呈持續(xù)性針刺樣疼痛，伴雙眼視物模糊，無發(fā)熱，無惡心、嘔吐，無視物旋轉(zhuǎn)，無耳鳴及聽力下降，軀體皮膚無白斑，無毛發(fā)脫落。發(fā)病前3 d接種新型冠狀病毒疫苗。視力檢查：VOD可數(shù)指，VOS僅有光感。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，雙眼視力下降，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑4 mm，對(duì)光反射遲鈍，視野查體不合作，余腦神經(jīng)查體未見陽性體征，四肢肌力及肌張力正常，雙側(cè)病理征未引出，腦膜刺激征（-）。血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝功能檢查、腎功離子、凝血四項(xiàng)、輸血前檢查、血脂指標(biāo)、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)、結(jié)核菌素試驗(yàn)均未見明顯異常，腰椎穿刺檢查結(jié)果正常（見表1）；腦脊液二代基因測(cè)序正常。顱腦MRI檢查未見異常，見圖3；頸椎MRI檢查顯示，延髓至頸3椎體水平脊髓內(nèi)異常信號(hào)影，見圖4；進(jìn)一步完善頸椎MRI增強(qiáng)掃描，結(jié)果顯示，延髓至頸3椎體水平脊髓內(nèi)異常信號(hào)影，考慮炎性改變并肉芽組織形成，見圖5。結(jié)合各項(xiàng)指標(biāo)考慮為VKHS復(fù)發(fā)，立即給予甲強(qiáng)龍1 g，5 d沖擊治療，輔以補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、保護(hù)胃黏膜治療，并逐漸減量至潑尼松片65 mg，腰椎穿刺檢查結(jié)果正常（見表1），腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘、寡克隆帶均正常。出院時(shí)，患者頭痛癥狀已完全緩解，仍有雙眼視力重度下降，VOD可數(shù)指，VOS僅有光感，繼續(xù)口服潑尼松片治療，隨訪患者未再出現(xiàn)頭痛，雙眼視力仍差。

圖3 患者第2次入院顱腦MRI檢查結(jié)果Figure 3 Results of brain MRI examination of the patient at the second admission

圖4 患者第2次入院頸椎MRI平掃結(jié)果Figure 4 Results of MRI plain scan of cervical spine of the patient at the second admission

圖5 患者第2次入院頸椎MRI增強(qiáng)掃描結(jié)果Figure 5 Results of enhanced MRI scan of cervical spine of the patient at the second admission

2 討論

VKHS屬于少見病，是一種系統(tǒng)性肉芽腫性自身免疫性疾病，在中國其患病率為15.9%～16.3%［3］。VKHS患者在眼部全部受累前可能出現(xiàn)局部神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，主要包括頭痛、腦炎、頸部僵硬、眩暈、中樞性面癱、脊髓炎、眼眶疼痛、聽覺障礙［3-4］。VKHS的確切發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制仍有待闡明，目前有前驅(qū)期的發(fā)熱、頭痛、腦膜痙攣表現(xiàn)的病毒感染假設(shè)、遺傳學(xué)假設(shè)及自身免疫反應(yīng)假設(shè)［5］。

分析本例VKHS患者延遲診斷的原因如下：首先，VHKS早期缺乏特異性癥狀，患者初次以不典型神經(jīng)功能缺損癥狀及體征入院，符合腦炎表現(xiàn)，且腦脊液二代測(cè)序結(jié)果提示克柔念珠菌感染?？巳崮钪榫且环N臨床少見但十分重要的機(jī)會(huì)性致病性念珠菌，其具有毒性較弱、黏附力較強(qiáng)的特點(diǎn)，主要高危因素包括使用大量免疫抑制劑、有靜脈內(nèi)導(dǎo)管或尿管置入史、HIV感染及ICU治療史［6］，而本例患者無相關(guān)高危因素，結(jié)合當(dāng)時(shí)情況診斷為真菌性腦炎，但抗真菌治療效果并不明顯?；颊叽嬖陬^痛、眼部癥狀等類似腦炎表現(xiàn)是VKHS的前驅(qū)癥狀，推測(cè)顱內(nèi)克柔念珠菌感染極可能是自身免疫炎癥導(dǎo)致免疫功能低下所致，而自身免疫炎癥可能是交叉反應(yīng)所致［7］。其次，本例患者最初缺少眼底熒光造影、吲哚青綠血管造影等重要檢查。再者，眼科醫(yī)生對(duì)VKHS的診斷水平較高，但神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，可能延誤診斷。

值得注意的是，本例患者在接受激素及免疫抑制劑治療后病情趨于穩(wěn)定，但接種了新型冠狀病毒疫苗后又出現(xiàn)了劇烈頭痛且眼部視力降低嚴(yán)重，根據(jù)既往報(bào)道的新型冠狀病毒疫苗可能會(huì)加劇、誘發(fā)或觸發(fā)自身免疫性疾?。?］，考慮VKHS復(fù)發(fā)可能與接種新型冠狀病毒疫苗相關(guān)［8-9］。分析機(jī)制可能如下：其一，VKHS復(fù)發(fā)時(shí)間與接種新型冠狀病毒疫苗后體內(nèi)病毒蛋白達(dá)峰值所需時(shí)間相匹配［8］，即在接種新型冠狀病毒疫苗后第1天病毒蛋白開始合成，約5 d達(dá)到高峰，然后開始下降［9］。本例患者在接種新型冠狀病毒疫苗前已出現(xiàn)頭痛、視力下降等VKHS的前驅(qū)癥狀，且經(jīng)藥物治療后病情趨于穩(wěn)定，但在接種新型冠狀病毒疫苗后1周內(nèi)出現(xiàn)了病情惡化，推測(cè)可能是病毒蛋白觸發(fā)了免疫反應(yīng)，進(jìn)而激活了VKHS的自身免疫活性［8］。其二，接種新型冠狀病毒疫苗后，由于疫苗肽片段和葡萄膜自身肽之間有相似的分子模擬機(jī)制［10］，即可能是疫苗肽片段模擬了葡萄膜自身肽［11］。其三，接種新型冠狀病毒疫苗過程中的佐劑是用于滅活或結(jié)合疫苗以增強(qiáng)免疫原活性，但也可能導(dǎo)致炎癥［12］，且疫苗的抗原加工攝取細(xì)胞過程和佐劑發(fā)揮作用的時(shí)間不同步［10］也可能導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)［13］。

作者貢獻(xiàn)：焦玉鑫、康蓓進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析；焦玉鑫進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫、修訂論文；康蓓負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。