腸-腦軸影響棕色脂肪組織產(chǎn)熱機(jī)制的研究進(jìn)展

徐圣潔，席加秋，吳濤，王中琳

近年來肥胖在全世界范圍內(nèi)呈流行趨勢，據(jù)估計(jì)目前約有11億成年人超重，其中3.12億成年人肥胖［1］，這使得心腦血管疾病、糖尿病等一系列慢性病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高［2-3］，進(jìn)而給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了沉重負(fù)擔(dān)。與此同時(shí)，研究者也逐漸認(rèn)識到脂肪組織在脂肪代謝中的重要作用［4］。白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）是哺乳動(dòng)物的主要脂肪儲存器官，棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）主要用于產(chǎn)熱，以防止寒冷環(huán)境中的體溫下降。與WAT不同，BAT能增加機(jī)體的能量消耗，進(jìn)而達(dá)到改善肥胖的目的［5］，而腸-腦軸可能是調(diào)節(jié)脂肪代謝并激活BAT產(chǎn)熱的重要通路［6］。本文主要綜述了腸-腦軸組成及其影響B(tài)AT產(chǎn)熱的機(jī)制，以期從腸-腦軸與BAT的角度為防治肥胖提供潛在方案。

1 BAT概述

研究表明，成年人BAT的激活程度與其BMI呈負(fù)相關(guān)［7］，且BAT在全身能量代謝中發(fā)揮著重要作用［8］。近年研究發(fā)現(xiàn)，激活BAT是平衡體質(zhì)量與能量的關(guān)鍵，而腸道菌群及其代謝產(chǎn)物、腸道激素可直接或間接地激活BAT，故其有望成為新的BAT激活劑以對抗肥胖［9］。

與WAT不同，BAT無法直接為機(jī)體供能，其是以非顫抖性產(chǎn)熱的形式快速氧化自身儲存脂肪和循環(huán)底物，從而產(chǎn)生熱量，提高機(jī)體代謝率［10］。眾所周知，寒冷刺激是BAT產(chǎn)熱的重要誘因，且近年研究發(fā)現(xiàn)，刺激迷走神經(jīng)也能有效促進(jìn)BAT產(chǎn)熱［11］。下丘腦弓狀核能接收迷走神經(jīng)信號并將胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）等神經(jīng)信號投射到室旁核，繼而向交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）發(fā)出指令并將這些神經(jīng)信號傳導(dǎo)至交感神經(jīng)末梢，之后交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素并作用于BAT的β3-腎上腺素能受體［12］，進(jìn)而刺激細(xì)胞內(nèi)合成第二信使環(huán)AMP，導(dǎo)致環(huán)AMP驅(qū)動(dòng)的蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信號被激活。研究表明，PKA可以通過激活脂肪酶、增強(qiáng)脂肪水解和包括解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）在內(nèi)的產(chǎn)熱基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)而促進(jìn)產(chǎn)熱［13］。UCP1是一種線粒體膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其僅存于BAT的線粒體內(nèi)膜中，活躍狀態(tài)時(shí)其會從ATP合成中“解偶聯(lián)”，使能量以熱量的形式釋放而非用于ATP合成，BAT正是依賴該過程實(shí)現(xiàn)非顫抖性產(chǎn)熱［14］。另外，脂肪水解過程中釋放的游離脂肪酸既是UCP1激活劑，也是產(chǎn)熱的燃料［15］。

BAT的非顫抖性產(chǎn)熱是一種高效的能量消耗機(jī)制，且其在降低肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面具有潛在作用［16］。MESTDAGH等［17］研究證實(shí)，BAT與三酰甘油清除及葡萄糖代謝密切相關(guān)，小鼠BAT能夠吸收其攝入的50%三酰甘油和75%葡萄糖；此外，BAT產(chǎn)熱作為大腦的反饋信號可以促進(jìn)飽腹、控制攝食，從而改善肥胖。

2 腸-腦軸組成及其影響B(tài)AT產(chǎn)熱的機(jī)制

腸-腦軸是由腸道菌群、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、腸道內(nèi)分泌細(xì)胞及腸道激素、神經(jīng)系統(tǒng)〔包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）、腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）及其相關(guān)分支〕、神經(jīng)內(nèi)分泌信號、腸道相關(guān)免疫系統(tǒng)組成的雙向調(diào)節(jié)通路［18］。其中CNS可以通過應(yīng)激介導(dǎo)的相關(guān)基因表達(dá)而直接影響腸道菌群，也可以通過ANS介導(dǎo)的腸道功能（如免疫調(diào)節(jié)）而間接影響腸道菌群［19］。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以通過激活腸道內(nèi)分泌細(xì)胞而釋放腸道激素，或被上皮細(xì)胞層吸收而進(jìn)入血液循環(huán)，或激活迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)中樞反應(yīng)［20］。

2.1 腸道菌群 腸道菌群是定植在宿主腸道內(nèi)的微生物菌群，主要分為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門和梭桿菌門6個(gè)菌群門類，其通過調(diào)節(jié)碳水化合物、脂類和氨基酸代謝而在動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、惡性腫瘤和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用［21-22］。研究表明，腸道菌群是串聯(lián)大腦和胃腸道并維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［23］，CNS和ENS可以通過與腸道菌群的相互作用而調(diào)節(jié)脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，腸道菌群也可以通過其代謝產(chǎn)物、腸道激素及迷走神經(jīng)的傳入通路等參與BAT產(chǎn)熱［24］。

2.2 SCFAs 在腸道菌群產(chǎn)生的所有代謝物中，SCFAs是發(fā)酵膳食纖維的最終產(chǎn)物，該發(fā)酵過程主要產(chǎn)生乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽［25］。其中血液中乙酸鹽濃度遠(yuǎn)高于丙酸鹽濃度和丁酸鹽濃度［26］，故推測乙酸鹽介導(dǎo)了大部分SCFAs在外周組織中的作用，如乙酸鹽經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)特定組織，并作為配體與G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR）結(jié)合。HU等［27］研究表明，乙酸鹽通過激活GPR43而上調(diào)小鼠永生化棕色脂肪系細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptorsγ，PPARγ）mRNA和UCP1 mRNA的表達(dá)，表明乙酸鹽能夠促進(jìn)永生化棕色脂肪系細(xì)胞的發(fā)育和分化。丁酸鹽可參與維持腸道穩(wěn)態(tài)和上皮細(xì)胞的完整性，是結(jié)腸腺細(xì)胞的能量來源，SHEN等［28］研究發(fā)現(xiàn)，三葉菌素不僅能有效減少肥胖大鼠腎周脂肪、附睪脂肪和BAT的蓄積，還可以促使SCFAs（尤其是丁酸鹽）濃度增加并維持腸道菌群的多樣性。GONG等［29］研究發(fā)現(xiàn)，抗衰老片可增加小鼠腸道菌群的多樣性及促進(jìn)丁酸鹽的產(chǎn)生，并有效下調(diào)小鼠腹股溝WAT/肩胛間BAT比值，故推測腸道菌群的多樣性及丁酸鹽的增加與BAT激活存在偶聯(lián)，但其具體作用通路仍不清楚。LI等［30］研究證實(shí)，口服丁酸鹽可以激活BAT，當(dāng)橫膈膜下迷走神經(jīng)被切斷后，丁酸鹽對BAT的激活作用被阻斷，表明丁酸鹽可能通過迷走神經(jīng)通路激活BAT。組蛋白去甲基酶1（histone demethylase 1，LSD1）是一種組蛋白去甲基酶，也是丁酸鹽誘導(dǎo)BAT產(chǎn)熱的潛在中介。WANG等［31］研究發(fā)現(xiàn)，敲除LSD1基因可阻斷丁酸鹽誘導(dǎo)的BAT產(chǎn)熱和能量消耗，揭示了丁酸鹽通過LSD1調(diào)節(jié)脂肪產(chǎn)熱的一種新的細(xì)胞自主機(jī)制。

2.3 腸道內(nèi)分泌細(xì)胞及腸道激素

2.3.1 GLP-1 GLP-1是一種主要由腸道L細(xì)胞分泌的肽類激素，其具有抑制胃排空、減少腸蠕動(dòng)等作用［32］，故常用于控制進(jìn)食。ADAMI等［33］曾提出減肥手術(shù)后BAT產(chǎn)熱的激活與腸道GLP-1產(chǎn)生增加有關(guān)。實(shí)際上，腸道GLP-1會被二肽基肽酶-4快速酶降解，難以到達(dá)下丘腦并與胰高血糖素樣肽1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）結(jié)合，故推測腸道GLP-1可能通過某些感覺神經(jīng)傳入通路控制BAT產(chǎn)熱。ZHOU等［34］認(rèn)為，GLP-1R激動(dòng)劑利拉魯肽通過激活A(yù)MPKSIRT-1-PGC1-α信號通路而使BAT的PPARγ表達(dá)上調(diào)，繼而刺激BAT產(chǎn)熱，且BAT產(chǎn)熱可能在GLP-1介導(dǎo)的減重過程中起主要作用。KRIEGER等［35］利用病毒跨突觸示蹤劑（如偽狂犬病毒、嗜神經(jīng)病毒等）首次證明，迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維可以提供中樞體溫調(diào)節(jié)位點(diǎn)及控制BAT產(chǎn)熱相關(guān)的內(nèi)臟感覺信息；此外，在tdTomato（PRV-263）標(biāo)記的迷走傳入神經(jīng)中GLP-1R mRNA高度富集，表明迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維通過突觸連接介導(dǎo)了GLP-1引發(fā)的BAT產(chǎn)熱。上述研究證實(shí)，腸道GLP-1可以通過迷走神經(jīng)傳入通路控制BAT產(chǎn)熱。

2.3.2 膽汁酸（bile acids，BA） BA是一種具有代謝和內(nèi)分泌功能的多效性激素樣信號分子，一方面，腸道菌群通過去羥基化修飾BA，形成次級膽汁酸，次級膽汁酸的多樣性和膽汁酸池的組成又會受到不同個(gè)體腸道菌群的影響［36］；另一方面，BA具有抑菌作用，如脫氧膽酸能夠抑制金黃色葡萄球菌［37］，其在一定程度上能夠影響腸道菌群的組成。研究表明，BA是激活BAT產(chǎn)熱程序的重要分子［38］。FAN等［39］認(rèn)為，BA激活BAT并誘導(dǎo)其產(chǎn)熱的作用是由BA與BAT細(xì)胞膜上的TGR5結(jié)合而介導(dǎo)的，BA與TGR5結(jié)合后可上調(diào)環(huán)AMP表達(dá)，而環(huán)AMP又通過促進(jìn)BAT中的2型碘甲腺原氨酸脫碘酶的表達(dá)而催化活性甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸的產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體解偶聯(lián)和產(chǎn)熱增強(qiáng)。此外，BA還可以經(jīng)血液循環(huán)穿過血腦屏障而到達(dá)下丘腦，通過激活A(yù)gRP/神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）神經(jīng)元表面的TGR5而控制飽腹感的負(fù)反饋回路［40］，進(jìn)而抑制食欲。

2.3.3 CCK CCK具有內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)的作用，其是一種存在于腸內(nèi)分泌細(xì)胞及大腦神經(jīng)元的腦腸肽［41］。腸道迷走傳入神經(jīng)中存在CCK受體1。YAMAZAKI等［42］研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射CCK受體1拮抗劑后，大鼠BAT交感神經(jīng)活性受到明顯抑制，當(dāng)切斷橫膈膜下迷走神經(jīng)后，這種對BAT交感神經(jīng)活性的抑制作用立即被阻斷，表明CCK通過CCK1受體1及迷走神經(jīng)途徑激活BAT的SNS并誘導(dǎo)其產(chǎn)熱。除作用于局部迷走神經(jīng)表達(dá)受體外，CCK還被釋放到血液循環(huán)中。CCK能夠通過血液循環(huán)透過血腦屏障而到達(dá)CNS，并直接作用于孤束核及下丘腦中部-基底區(qū)的CCK受體［43］。大腦CCK能夠直接作用于下丘腦中的NPY神經(jīng)元，NPY也是一種中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，其通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性而激活腹股溝和肩胛間的BAT［44］。另外，CCK還可以促進(jìn)降鈣素分泌并引發(fā)強(qiáng)烈的厭食反應(yīng)，從而控制進(jìn)食。

2.3.4 促胰液素（secretin，SCT） SCT是一種能夠刺激胰腺分泌碳酸氫鹽以中和腸道酸性物質(zhì)的腸道激素。LI等［45］研究發(fā)現(xiàn)，促胰液素受體（secretin receptor，SCTR）在BAT中呈高表達(dá)，SCT能夠直接與小鼠肩胛間BAT中的SCTR結(jié)合而激活脂解作用，進(jìn)而激活BAT產(chǎn)熱，而非依賴SNS的介導(dǎo)；同時(shí)，該研究還觀察到，注射SCT后小鼠下丘腦中的阿片黑素促皮質(zhì)激素原（pro opiomelanocortin，POMC）水平升高，POMC神經(jīng)元中的TRPV1呈高表達(dá)，而TRPV1又能夠直接感知大腦的局部溫度變化，即溫度升高TRPV1活性增強(qiáng)。因此，筆者推測BAT產(chǎn)熱引起的局部大腦溫度升高很可能是產(chǎn)生飽腹感的關(guān)鍵信號。LAURILA等［46］首次在健康成年人中證實(shí)了上述觀點(diǎn)，其指出BAT作為中間器官，其產(chǎn)熱功能能最終調(diào)節(jié)食欲，從而治療代謝性疾病，尤其是肥胖癥。

2.4 神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌信號及腸道相關(guān)免疫系統(tǒng)組成的雙向調(diào)節(jié)通路

2.4.1 神經(jīng)系統(tǒng) 腸道菌群通過影響迷走神經(jīng)途徑而與CNS產(chǎn)生聯(lián)系，迷走神經(jīng)是連接胃腸道和孤束核及從孤束核到下丘腦和新皮質(zhì)的主要神經(jīng)通路，迷走神經(jīng)上分布著大量腸道調(diào)節(jié)肽和腸道代謝成分受體［47］，可將信號傳到大腦。大腦通過迷走神經(jīng)的交感和副交感神經(jīng)通路對ENS產(chǎn)生影響，腸道菌群衍生的內(nèi)分泌信號也通過“腸內(nèi)分泌細(xì)胞-ENS-迷走神經(jīng)”途徑而影響CNS［48］，CNS與ENS之間不是單一的指揮與被指揮關(guān)系，而是呈現(xiàn)一種雙向交流關(guān)系，這種雙向交流便是腸-腦軸的核心。

在諸多腸道受體中，化學(xué)感受器主要負(fù)責(zé)識別化學(xué)刺激物（如腸道激素、神經(jīng)遞質(zhì)等），如腸內(nèi)分泌細(xì)胞能夠識別SCFAs，從而將鈣信號傳遞到腸上皮中迷走神經(jīng)的特定纖維［49］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，迷走神經(jīng)是調(diào)節(jié)腸腦交流行為的重要神經(jīng)［50］。MANO-OTAGIRI等［51］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠通過影響迷走神經(jīng)而介導(dǎo)CNS的外周信號，進(jìn)而支配BAT內(nèi)的交感神經(jīng)，從而誘導(dǎo)BAT產(chǎn)熱。下丘腦弓狀核負(fù)責(zé)接收迷走神經(jīng)的傳遞信號，并將其投射到腦室旁核，進(jìn)而向SNS和甲狀腺軸釋放信號［52］。研究表明，靜脈注射生長素釋放肽可以抑制BAT 中去甲腎上腺素的釋放，而迷走神經(jīng)切斷術(shù)可以阻斷這種抑制［51］，這進(jìn)一步佐證了迷走神經(jīng)信號參與BAT產(chǎn)熱的觀點(diǎn)?？傊宰呱窠?jīng)途徑在交感神經(jīng)誘導(dǎo)的BAT活性增強(qiáng)中具有重要作用。

2.4.2 神經(jīng)內(nèi)分泌信號 腸道菌群代謝產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞分泌，且某些分泌產(chǎn)物的增多可能會影響CNS。GU等［53］研究發(fā)現(xiàn)，干酪乳桿菌能夠上調(diào)去甲腎上腺素表達(dá)水平，而去甲腎上腺素能夠與BAT中的β3-腎上腺素能受體結(jié)合并將其激活，表明干酪乳桿菌能夠間接激活BAT。腸道菌群的代謝產(chǎn)物能刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞并釋放腸道激素，腸道激素編碼的信號會通過血液循環(huán)或小腸中的迷走神經(jīng)通路而到達(dá)大腦，并作用于下丘腦的神經(jīng)元。SCT通過血液循環(huán)到達(dá)BAT并直接與其受體結(jié)合，以激活BAT產(chǎn)熱。研究者發(fā)現(xiàn)，這種產(chǎn)熱作用引發(fā)的飽腹信號能夠通過迷走神經(jīng)通路傳遞至下丘腦［54］。

2.4.3 腸道相關(guān)免疫系統(tǒng) 研究證實(shí)，腸道菌群的變化會直接影響免疫細(xì)胞功能［55］。小膠質(zhì)細(xì)胞被視為大腦中的第一免疫應(yīng)答者，在抗原呈遞、吞噬及調(diào)控炎癥的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，CAETANO-SILVA等［56］研究證實(shí)，SCFAs可通過腸-腦軸發(fā)出信號或直接到達(dá)大腦而調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步驗(yàn)證了免疫系統(tǒng)在調(diào)控大腦與腸道動(dòng)態(tài)平衡中的中介作用。事實(shí)上，許多免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞參與了BAT產(chǎn)熱及WAT褐變的調(diào)節(jié)，并最終調(diào)控能量平衡。BAT除了含有棕色脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞外，還包含多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等。OMRAN等［57］研究證實(shí)，免疫細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌的促炎遞質(zhì)可抑制BAT產(chǎn)熱及WAT褐變。WOLF等［58］研究發(fā)現(xiàn)，敲除巨噬細(xì)胞中的Mecp2基因會使BAT中交感神經(jīng)纖維的分布及去甲腎上腺素信號通路發(fā)生改變，從而影響UCP1的表達(dá)和產(chǎn)熱作用，但這種方式難以在短時(shí)間內(nèi)控制BAT產(chǎn)熱。目前，對免疫細(xì)胞控制BAT產(chǎn)熱的研究相對較少，研究結(jié)果仍存在局限性。

3 小結(jié)與展望

BAT的產(chǎn)熱機(jī)制已成為肥胖和代謝相關(guān)疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，研究證實(shí)，脂肪組織在促進(jìn)能量消耗、維持代謝穩(wěn)態(tài)中具有重要作用［59］。腸-腦軸參與調(diào)控BAT產(chǎn)熱的途徑大致有3條，即迷走神經(jīng)途徑、神經(jīng)內(nèi)分泌途徑及免疫途徑，且各條途徑不是完全獨(dú)立存在，其可能并行或相互作用，如不論是腸道激素還是炎癥信號，均可以經(jīng)迷走神經(jīng)通路向CNS傳遞信號，任何一條途徑的變化均可能影響另外兩條途徑。BAT與腦-腸軸的關(guān)系見圖1。且有研究表明，通過調(diào)控腸道菌群來刺激BAT產(chǎn)熱對于改善肥胖有效［60］，這為研發(fā)安全、高效的BAT產(chǎn)熱激活劑提供了新方向。

圖1 BAT與腸-腦軸的關(guān)系Figure 1 Relationship between BAT and gut-brain axis

但目前仍有很多關(guān)鍵問題值得深入研究。首先，腸道菌群的個(gè)體變異程度及對菌群區(qū)分的精確度限制了對BAT與腸道菌群關(guān)系的深入研究；其次，目前對于BAT的產(chǎn)熱能力及產(chǎn)熱持續(xù)時(shí)間并不完全明確；最后，肥胖患者BAT的減少與許多負(fù)面代謝有關(guān)，但對其潛在機(jī)制的了解有限。

作者貢獻(xiàn)：徐圣潔、吳濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；席加秋、王中琳進(jìn)行文章的可行性分析；徐圣潔進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；徐圣潔、吳濤、王中琳撰寫、修訂論文；王中琳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。