射血分?jǐn)?shù)改善/恢復(fù)的心力衰竭患者全因死亡率、再住院率及復(fù)合終點發(fā)生率的Meta 分析

鈕岳岳，侯承志，程曉振，艾克熱木·艾爾肯，李紅萍，馮玲

左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）是心力衰竭分類的基礎(chǔ)，但在既往指南中，心力衰竭的定義及分類標(biāo)準(zhǔn)并不一致［1-3］?！?022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》［4］指出，應(yīng)關(guān)注LVEF中等及隨著時間和治療而改善的患者，其在既往指南和臨床實踐的基礎(chǔ)上，正式將心力衰竭劃分為4種類型：（1）射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）：LVEF≤40%；（2）射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）：LVEF為41%～49%；（3）射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）：LVEF≥50%；（4）射血分?jǐn)?shù)改善的心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）：基線LVEF≤40%，治療后LVEF＞40%并較基線提高超過10%?！?022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》［4］發(fā)布之前，治療后LVEF改善或者恢復(fù)的心力衰竭患者，被稱為射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)正常的心力衰竭（heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF），此概念由PUNNOOSE 等［5］在2011 年提出，其將基線LVEF＜40%，治療后LVEF≥40%且較基線提高≥5%的心力衰竭定義為HFrecEF。已有研究分析過LVEF改善與心力衰竭患者死亡風(fēng)險的關(guān)系，但結(jié)論并不一致［6］。本研究采用Meta分析方法評價HFimpEF/HFrecEF患者的全因死亡率、再住院率、復(fù)合終點發(fā)生率。本研究方案已在PROSPERO上注冊（CRD42022373094）。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究涉及HFimpEF/HFrecEF患者的預(yù)后；②對不同類型心力衰竭有明確的界定標(biāo)準(zhǔn)；③主要結(jié)局指標(biāo)包括全因死亡率，次要結(jié)局指標(biāo)包括再住院率及死亡與住院的復(fù)合終點發(fā)生率；④具有生存分析的風(fēng)險比（hazard ratio，HR）值及其95%CI；⑤前瞻性或回顧性隊列研究；⑥中、英文文獻(xiàn)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為病例報告、動物實驗、綜述、Meta分析或會議論文；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無法獲取全文的文獻(xiàn)；④低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2023 年1 月。英文檢索詞包括：“heart failure”“heart dysfunction”“cardiac failure”“cardiac dysfunction”“myocardial failure”“heart decompensation”“decompensation，heart”“recovered ejection fraction”“improved ejection fraction”“increased ejection fraction”“all-cause mortality”“all due to rehospitalization rates”“retrospective cohort studies”“prospective cohort studies”；中文檢索詞包括：“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”“射血分?jǐn)?shù)改善”“射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)”“射血分?jǐn)?shù)提高”“全因死亡率”“全因再住院率”“回顧性隊列研究”“前瞻性隊列研究”。選擇自由詞與主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整，通過多次預(yù)檢索后確定檢索策略。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與資料提取，并進(jìn)行交叉核對，意見不一致時先協(xié)商決定，若仍不能達(dá)成一致，則由第3名研究者裁定。使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、樣本量、年齡、心力衰竭分類標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時間、校正因素數(shù)量、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩名研究者獨立采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［7］進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，該量表包括3個模塊共8個條目，滿分9分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)、5～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)、＜5分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 14.0與RevMan 5.4統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以HR值及95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)，采用Q檢驗和I2值評估納入文獻(xiàn)的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若P＞0.1且I2＜50%表明各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%表明各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；根據(jù)潛在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性來源（發(fā)表年份、國家、研究類型、隨訪時間、校正因素數(shù)量）進(jìn)行亞組分析；使用敏感性分析逐一剔除法檢驗結(jié)果穩(wěn)定性；對納入文獻(xiàn)≥10篇的全因死亡率，繪制漏斗圖，并采用Egger's檢驗評估其發(fā)表偏倚，使用剪補法校正發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索獲得文獻(xiàn)3 608篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)436篇，閱讀題目、摘要后進(jìn)行初篩，剔除3 130篇文獻(xiàn)，閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，剔除31篇文獻(xiàn)，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)11篇［8-18］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入的11篇文獻(xiàn)［8-18］中，共包含HFrEF患者5 873例，HFpEF患者1 819例，HFimpEF患者465例，HFrecEF患者1 583例。3篇文獻(xiàn)［10，12，15］為前瞻性隊列研究，8篇文獻(xiàn)［8-9，11，13-14，16-18］為回顧性隊列研究。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果顯示，1 0 篇文獻(xiàn)［8-11，13-18］NOS評分為9分，1篇文獻(xiàn)［12］為7分。納入文獻(xiàn)的基本特征和NOS評分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和NOS評分Table 1 Basic features and NOS scores of the involved literature

2.3 Meta分析

2.3.1 全因死亡率 10篇文獻(xiàn)［8-11，13-18］比較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=50%，P=0.04），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率低于HFrEF患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=2.35，95%CI（1.85，2.99），P＜0.000 01〕，見圖2。

圖2 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of comparison of all-cause mortality between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

6篇文獻(xiàn)［8-11，15-16］比較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者全因死亡率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.49），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率低于HFpEF患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=1.99，95%CI（1.56，2.54），P＜0.000 01〕，見圖3。

圖3 HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者全因死亡率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of comparison of all-cause mortality between HFimpEF/HFrecEF and HFpEF patients

2.3.2 再住院率 5篇文獻(xiàn)［8，11-12，17-18］比較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者再住院率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.76），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者再住院率低于HFrEF患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=1.61，95%CI（1.41，1.85），P＜0.000 01〕，見圖4。

圖4 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者再住院率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of comparison of rehospitalization rate between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

3篇文獻(xiàn)［8，11，14］比較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者再住院率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.55），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者再住院率低于HFpEF患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=1.47，95%CI（1.23，1.76），P＜0.000 1〕，見圖5。

圖5 HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者再住院率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of comparison of rehospitalization rate between HFimpEF/HFrecEF and HFpEF patients

2.3.3 復(fù)合終點發(fā)生率 3篇文獻(xiàn)［14-16］比較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者復(fù)合終點發(fā)生率，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=71%，P=0.03），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者復(fù)合終點發(fā)生率低于HFrEF患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=1.75，95%CI（1.28，2.40），P=0.000 5〕，見圖6。

圖6 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者復(fù)合終點發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot of comparison of composite endpoint incidence rate between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

2篇文獻(xiàn)［15-16］較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者復(fù)合終點發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.36），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者復(fù)合終點發(fā)生率低于HFpEF患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=1.63，95%CI（1.24，2.16），P=0.000 5〕，見圖7。

圖7 HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者復(fù)合終點發(fā)生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot of comparison of composite endpoint incidence rate between HFimpEF/HFrecEF and HFpEF patients

2.4 亞組分析 根據(jù)發(fā)表年份、國家、研究類型、隨訪時間、校正因素數(shù)量對比較HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率的10篇文獻(xiàn)［8-11，13-18］進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，在不同亞組中HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率均低于HFrEF患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率比較的亞組分析Table 2 Subgroup analysis of comparison of all-cause mortality between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

2.5 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示，逐一剔除比較HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率文獻(xiàn)后的合并效應(yīng)量與原合并效應(yīng)量的結(jié)果接近，說明Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)健可靠，見圖8。

圖8 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率比較的敏感性分析Figure 8 Sensitivity analysis of comparison of all-cause mortality between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

2.6 發(fā)表偏倚 漏斗圖分析結(jié)果顯示，比較HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率的10篇文獻(xiàn)分布不均勻，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖9。Egger's檢驗結(jié)果顯示，t=4.27，P=0.003，提示存在發(fā)表偏倚。使用剪補法校正發(fā)表偏倚，經(jīng)過4次迭代，最后虛擬出5篇文獻(xiàn)，15篇文獻(xiàn)合并后的HR為5.58〔95%CI（3.87，10.01）〕。

圖9 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率比較的漏斗圖Figure 9 Funnel plots of comparison of all-cause mortality between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

3 討論

心血管疾病是非傳染性疾病致殘、致死的主要原因之一，近年來隨著人口老齡化的加劇心力衰竭發(fā)病率和患病率逐漸升高［19］。此外，心力衰竭是65歲以上老年人住院的主要原因，也是增加醫(yī)療保健費用的原因之一［20］。LVEF是評價心力衰竭患者癥狀和預(yù)后的一個重要指標(biāo)，研究表明，LVEF改善是心力衰竭患者生存的獨立預(yù)測因素［21］?！?022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》［4］的發(fā)布，使患者和醫(yī)生更加關(guān)注心力衰竭患者LVEF的動態(tài)變化情況。

本研究Meta分析結(jié)果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率、再住院率、復(fù)合終點發(fā)生率低于HFrEF、HFpEF患者。分析原因可能為：首先，HFimpEF/HFrecEF患者可能經(jīng)歷了心臟結(jié)構(gòu)和功能的適應(yīng)性變化，如心臟重構(gòu)、心肌代償性肥厚等，從而使這些患者能更積極地接受治療，進(jìn)而改善其預(yù)后［22］。其次，炎癥和免疫反應(yīng)在HFimpEF/HFrecEF患者中也可能起到了一定的作用。研究表明，炎癥和免疫反應(yīng)可能與心室功能的改善和整體病程有關(guān)［23］。再者，HFimpEF/HFrecEF患者的年齡較小、基礎(chǔ)疾病較少可能與較低死亡率和不良事件發(fā)生率相關(guān)［24］。臨床管理的改進(jìn)（更加頻繁的隨訪、定期監(jiān)測）也可能是HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率、再住院率、復(fù)合終點發(fā)生率降低的原因之一［25］?？傊琀FimpEF/HFrecEF患者全因死亡率、再住院率以及復(fù)合終點發(fā)生率降低可能是多個因素綜合作用的結(jié)果，其具體機制仍需不斷研究，從而為臨床實踐提供更有針對性的指導(dǎo)和治療策略。

本研究根據(jù)潛在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，在不同亞組中HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率均低于HFrEF患者。本研究部分亞組仍存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，考慮原因可能如下：首先，所納入文獻(xiàn)對HFimpEF、HFrecEF、HFrEF、HFpEF的定義不同，可能導(dǎo)致所納入心力衰竭患者的基線資料有差異；其次，已發(fā)表的研究常傾向于報道陽性結(jié)果，這也可能導(dǎo)致結(jié)果存在差異。

目前尚不清楚LVEF改善的主要機制，研究者認(rèn)為，可以通過神經(jīng)阻滯、血運重建和再同步治療等方法促進(jìn)“心臟反向重塑”，進(jìn)而改善心力衰竭患者左心室大小和功能［26］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于伴有某些基礎(chǔ)疾?。ㄈ缂毙孕募⊙住a(chǎn)期心肌病、某些癌癥治療相關(guān)的心功能不全、心動過速誘發(fā)的心肌病所導(dǎo)致的LVEF降低）的患者，治療基礎(chǔ)疾病后，其左心室結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)率高達(dá)40%～57%［27］。

本研究存在一定的局限性：（1）納入的文獻(xiàn)中HFimpEF和HFrecEF的定義不統(tǒng)一；（2）納入文獻(xiàn)數(shù)量較少；（3）本研究部分合并效應(yīng)值存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性；（4）HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率、再住院率、復(fù)合終點發(fā)生率會受到人口學(xué)特征、生活方式等因素的綜合影響。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)顯示，HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率、再住院率、復(fù)合終點發(fā)生率低于HFrEF、HFpEF患者。LVEF具有可逆性，其可以作為心力衰竭患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。臨床上應(yīng)加強對LVEF的動態(tài)監(jiān)測，且早期干預(yù)對延緩疾病轉(zhuǎn)歸及降低心力衰竭患者死亡風(fēng)險具有重要意義。

作者貢獻(xiàn)：鈕岳岳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，論文撰寫，統(tǒng)計學(xué)處理；侯承志、程曉振進(jìn)行資料收集，論文的修訂；艾克熱木·艾爾肯、李紅萍進(jìn)行資料整理；馮玲負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。