連接蛋白2 和成纖維細(xì)胞生長因子23 與心房顫動(dòng)合并心力衰竭的關(guān)系研究

郭爽，李樹仁，郝瀟

心房顫動(dòng)與心力衰竭是臨床上常見的兩種疾病，兩者常同時(shí)存在。心房顫動(dòng)會(huì)加劇心力衰竭，導(dǎo)致心力衰竭住院率和患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，而心力衰竭導(dǎo)致的心房重構(gòu)又增加了患者心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［1］。目前，心房顫動(dòng)合并心力衰竭的病理過程還不清楚，但在心房顫動(dòng)和心力衰竭的病理過程中，心肌細(xì)胞均發(fā)生了鈣重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)［2］。連接蛋白2（junctophilin-2，JP2）是介導(dǎo)細(xì)胞膜上L型鈣通道（L-type calcium channel，LTCC）與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上蘭尼定受體2（ryanodine receptor 2，RyR2）相互作用的一種連接蛋白，其可使LTCC與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)保持穩(wěn)定的距離，同時(shí)促進(jìn)T小管的發(fā)育及興奮-收縮耦聯(lián)的發(fā)生［3］。已有研究報(bào)道，心力衰竭患者心肌中JP2表達(dá)降低［4］。BEAVERS等［5］研究發(fā)現(xiàn)，JP2/RyR2比值降低可導(dǎo)致JP2介導(dǎo)的RyR2穩(wěn)定性降低，可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+滲漏和房性心律失常的發(fā)生。成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）在心臟纖維化過程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23升高是心房顫動(dòng)患者發(fā)生心血管事件和死亡的獨(dú)立預(yù)測因子［6］；FGF23通過促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，激活STAT3和Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而誘導(dǎo)心房顫動(dòng)患者的心臟纖維化［7］。ROY等［8］研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者FGF23水平較高，且FGF23水平升高是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述研究提示，JP2、FGF23與心房顫動(dòng)及心力衰竭的發(fā)生相關(guān)，而本研究旨在分析JP2、FGF23與心房顫動(dòng)合并心力衰竭的關(guān)系，以期為心房顫動(dòng)合并心力衰竭的診療提供血清學(xué)標(biāo)志物。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020—2022年于河北省人民醫(yī)院住院的心房顫動(dòng)患者44例為心房顫動(dòng)組，心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者65例為心房顫動(dòng)合并心力衰竭組。本研究通過河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023科研倫審第40號(hào)）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）心房顫動(dòng)組納入標(biāo)準(zhǔn)：12導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄到超過30 s的心房顫動(dòng)發(fā)作，心電圖特征為R-R間期不等、P波消失、可見不規(guī)則的f波；沒有心力衰竭的癥狀和體征，左心室射血分?jǐn)?shù)＞50%，N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）＜300 ng/L。（2）心房顫動(dòng)合并心力衰竭組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合心房顫動(dòng)組納入標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［9］中心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，心力衰竭病史≥3個(gè)月，NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，且心電圖表現(xiàn)為竇性心律，心率為60～100次/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在診斷明確的心肌病，如擴(kuò)張型心肌病、心肌淀粉樣變性者；（2）既往行射頻消融術(shù)者；（3）中、重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣膜置換術(shù)后者；（4）近1年內(nèi)發(fā)生過心血管缺血事件或接受相關(guān)手術(shù)者；（5）重癥感染、重癥肺炎或肺栓塞者；（6）急性缺血性腦卒中者；（7）伴有惡性腫瘤，預(yù)期壽命＜1年者；（8）妊娠期或哺乳期婦女；（9）肝炎、肺結(jié)核等傳染性疾病者；（10）自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、BMI、心率、血壓、吸煙史、糖尿病史、冠心病史、高血壓史、腦梗死史、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、AST、ALT、肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）、尿酸、三酰甘油、LDL-C、D-二聚體、JP2、FGF23、NT-proBNP〕、超聲檢查指標(biāo)〔左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心房內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑、右心房內(nèi)徑〕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以M（QR）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；心房顫動(dòng)合并心力衰竭的影響因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、BMI、SBP、DBP、有吸煙史者占比、有糖尿病史者占比、有腦梗死史者占比、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、AST、ALT、三酰甘油、LDL-C、D-二聚體、FGF23、左心房內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組心率、有冠心病史者占比、有高血壓史者占比、肌酐、尿素氮、GFR、尿酸、JP2、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、LVEF、右心室內(nèi)徑、右心房內(nèi)徑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 心房顫動(dòng)合并心力衰竭影響因素的單因素Logistic回歸分析 以患者是否為心房顫動(dòng)合并心力衰竭為因變量（賦值：否=0，是=1），以年齡（實(shí)測值）、性別（賦值：女=0，男=1）、BMI（實(shí)測值）、心率（實(shí)測值）、SBP（實(shí)測值）、DBP（實(shí)測值）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病史（賦值：無=0，有=1）、冠心病史（賦值：無=0，有=1）、高血壓史（賦值：無=0，有=1）、腦梗死史（賦值：無=0，有=1）、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（實(shí)測值）、超聲檢查指標(biāo)（實(shí)測值）為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，JP2、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、LVEF、右心室內(nèi)徑、右心房內(nèi)徑可能是心房顫動(dòng)合并心力衰竭的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 心房顫動(dòng)合并心力衰竭影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of atrial fibrillation complicated with heart failure

2.3 心房顫動(dòng)合并心力衰竭影響因素的多因素Logistic回歸分析 以患者是否為心房顫動(dòng)合并心力衰竭為因變量（賦值：否=0，是=1），以單因素Logistic回歸分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（JP2、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、LVEF、右心室內(nèi)徑、右心房內(nèi)徑）為自變量（均為實(shí)測值），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，JP2〔β=-0.054，SE=0.021，Wald χ2=6.887，P=0.009，OR=0.947，95%CI（0.910，0.986）〕、NT-proBNP〔β=0.001，SE＜0.001，Wald χ2=11.586，P=0.001，OR=1.001，95%CI（1.000，1.001）〕是心房顫動(dòng)合并心力衰竭的獨(dú)立影響因素。

3 討論

研究顯示，心房顫動(dòng)發(fā)生時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度及其相關(guān)蛋白的表達(dá)發(fā)生改變，這稱為鈣重構(gòu)［10］，故鈣重構(gòu)與細(xì)胞內(nèi)鈣離子相關(guān)蛋白的調(diào)控有關(guān)［11］。細(xì)胞膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相近部位構(gòu)成膜連接復(fù)合體（junction membrane complex，JMC）［12］，其有助于促進(jìn)細(xì)胞表面（特別是橫管）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)離子通道之間的相互作用。JMC的主要成分包括定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的RyR2、定位于質(zhì)膜的LTCC以及部分連接蛋白如橋連整合因子1、JP2［13］。其中JP2的N-末端結(jié)構(gòu)域與T小管可相互作用，即JP2促進(jìn)T小管的發(fā)育和興奮-收縮耦聯(lián)的發(fā)生，而心力衰竭患者JP2表達(dá)下降，T小管結(jié)構(gòu)紊亂，興奮-收縮耦聯(lián)失調(diào)［14］。研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除成年期小鼠JP2基因后其心臟收縮力減弱，從而導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生率及死亡率升高；JP2缺乏可導(dǎo)致JMC被破壞，RyR2和LTCC的定位發(fā)生錯(cuò)誤［15］；而JP2過表達(dá)的小鼠T小管結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，心力衰竭發(fā)生率更低［16］。WEHRENS［17］則認(rèn)為，JP2過表達(dá)可以延緩但不能阻止終末期心力衰竭的發(fā)展，因此，需要進(jìn)一步明確JP2與心力衰竭之間的因果關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，JP2是心房顫動(dòng)合并心力衰竭的獨(dú)立影響因素。

心房顫動(dòng)和心力衰竭病理過程中心肌均發(fā)生了明顯的纖維化。研究顯示，F(xiàn)GF23與心房顫動(dòng)明顯相關(guān)。CHUA等［18］研究發(fā)現(xiàn)，腦鈉肽和FGF23水平升高可以預(yù)測心房顫動(dòng)的發(fā)生。此外，有研究顯示，心力衰竭患者FGF23水平明顯升高［19］。PATEL等［20］研究表明，F(xiàn)GF23與左心室功能獨(dú)立相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GF23不是心房顫動(dòng)合并心力衰竭的獨(dú)立影響因素。既往研究顯示，F(xiàn)GF23水平隨腎功能下降而升高［21］，而本研究并未排除腎功能對FGF23的影響，心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者更容易出現(xiàn)腎功能不全。研究顯示，成纖維細(xì)胞生長因子可以直接作用于心肌Na+通道、Ca2+通道［22］，心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)心肌細(xì)胞發(fā)生鈣重構(gòu)，離子通道發(fā)生改變，進(jìn)而影響FGF23發(fā)揮作用，期待未來大規(guī)模的基礎(chǔ)及臨床研究探索其機(jī)制。

綜上所述，JP2是心房顫動(dòng)合并心力衰竭的影響因素，未發(fā)現(xiàn)FGF23與心房顫動(dòng)合并心力衰竭相關(guān)。本研究存在一定的局限性：（1）本研究觀察指標(biāo)僅為入院時(shí)初次測量，未進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測；（2）本研究屬于單中心、小樣本量研究，未來需要多中心、大樣本量、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：郭爽進(jìn)行資料收集、整理，論文撰寫，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；郝瀟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析；李樹仁進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。