基于真實(shí)世界的恒古骨傷愈合劑治療638例膝骨關(guān)節(jié)炎患者臨床特征及用藥規(guī)律分析

高帥 ，周峻 ，梁志 ，符智虹 ，李翔宇 ，李瑞涵 ，李述文 ，翁習(xí)生 ，林娜 ，陳衛(wèi)衡

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029； 2.北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730；3.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨科臨床常見的慢性退行性疾病，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[1-2]。本病病因尚不明確，其發(fā)生與年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷及遺傳因素等有關(guān)[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，KOA是一種筋骨共病、痿痹共存的疾病，屬“痹證”“骨痹”“筋痹”“骨痿”“筋痿”等范疇，其基本病因?yàn)楦文I虧虛，風(fēng)寒濕邪是外在誘因，血瘀痹阻是主要病理因素[4]。前期研究表明，恒古骨傷愈合劑治療KOA療效明顯[5-6]，被廣泛應(yīng)用于臨床，但缺少真實(shí)世界中恒古骨傷愈合劑治療KOA患者的臨床特征及用藥情況，無法真實(shí)反映臨床實(shí)際用藥情況。

本研究挖掘“恒古骨傷愈合劑治療膝骨關(guān)節(jié)炎病例注冊(cè)登記研究”數(shù)據(jù)，分析恒古骨傷愈合劑治療KOA患者的臨床特征及用藥情況，旨在通過真實(shí)世界大樣本的數(shù)據(jù)分析與研究總結(jié)患者的臨床體征及用藥規(guī)律，使恒古骨傷愈合劑臨床使用更為規(guī)范，為其治療KOA的臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選擇2020年5月1日—2021年12月31日全國20家醫(yī)院恒古骨傷愈合劑治療KOA注冊(cè)登記研究資料，其中中醫(yī)院7家、西醫(yī)院13家，三級(jí)醫(yī)院16家、二級(jí)醫(yī)院4家，分布于6個(gè)省/直轄市、15個(gè)市，華中地區(qū)6家、華東地區(qū)3家、華北地區(qū)2家、西南地區(qū)4家、東北地區(qū)2家、西北地區(qū)3家。共638例患者病例數(shù)據(jù)信息，提取數(shù)據(jù)包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、分期、視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、Kellgren-Lawrence（K-L）分級(jí)、用藥時(shí)長、總用藥量、合并疾病、聯(lián)合用藥?！昂愎殴莻蟿┲委熛ス顷P(guān)節(jié)炎病例注冊(cè)登記研究”于2020年7月6日在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心平臺(tái)注冊(cè)（ChiCTR2000034475），并經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院倫理委員會(huì)（WJEC-KT-2020-006-P003）和北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)（HS-2363）審批。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照1995年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。①近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；②年齡＞40歲；③晨僵≤30 min；④活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音/感；⑤X線片（站立位或負(fù)重位）示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成。符合①和②③④⑤中任意2條即可明確診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簽署知情同意書；③對(duì)觀察和評(píng)價(jià)有良好的依從性，能按要求完成治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非原發(fā)性關(guān)節(jié)炎（創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、代謝性骨病等）；②伴有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病或精神疾病不能配合研究者；③妊娠期或哺乳期婦女；④過敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過敏者。

1.5 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

①疾病診斷信息的標(biāo)準(zhǔn)化參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]與《診斷學(xué)》[9]；②分期標(biāo)準(zhǔn)參考《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南（2020年版）》[10]分為發(fā)作期（VAS評(píng)分＞7分）、緩解期（4分≤VAS評(píng)分≤7分）、康復(fù)期（VAS評(píng)分＜4分）；③X線分級(jí)參考K-L影像分級(jí)方法[11]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。定量指標(biāo)如患者性別、K-L分級(jí)、分期、用藥時(shí)長、合并疾病、聯(lián)合用藥等信息采用頻數(shù)分析描述；年齡、BMI以表示；不同分期及單用組與聯(lián)用組的患者性別、合并疾病、聯(lián)合用藥、K-L分級(jí)的組間比較采用卡方檢驗(yàn)，不同分期的患者年齡、BMI的組間比較采用方差分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合藥物采用頻數(shù)分析及Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，應(yīng)用SPSS Modeler 18.0進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，以了解恒古骨傷愈合劑治療的KOA患者臨床特征及用藥情況。

2 結(jié)果

2.1 總體臨床特征分析

應(yīng)用恒古骨傷愈合劑的638例KOA患者平均年齡（63.15±12.50）歲，平均BMI（23.35±3.23）kg/m2；女性440例（69.0%），男性198例（31.0%），比例為1∶2.23，符合臨床實(shí)際。K-L分級(jí)以Ⅱ級(jí)（49.2%）與Ⅲ級(jí)（27.4%）為主。見表1。

表1 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者一般資料

2.2 用法用量分析

恒古骨傷愈合劑規(guī)格統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化為25 mL/瓶，每次口服25 mL，每2日服用1次，12 d為1個(gè)療程。分析應(yīng)用恒古骨傷愈合劑治療的638例KOA患者用法用量，464例（72.73%）患者用藥時(shí)長為1個(gè)療程（12 d），占比最高，平均總用藥量（9.26±5.61）瓶。用藥時(shí)長為2個(gè)療程者96例（15.05%），≥3個(gè)療程者78例（12.23%）。

2.3 不同分期臨床特征分析

應(yīng)用恒古骨傷愈合劑治療的638例KOA患者發(fā)作期平均年齡（67.75±12.18）歲，與緩解期、康復(fù)期年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？祻?fù)期平均BMI高于發(fā)作期與緩解期（P＜0.05）。不同分期間合并疾病、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 不同分期用藥情況分析

應(yīng)用恒古骨傷愈合劑治療的638例KOA不同分期患者單用和聯(lián)合用藥情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者不同分期用藥情況比較［例（%）］

2.5 不同分期疼痛視覺模擬評(píng)分法評(píng)分情況

應(yīng)用恒古骨傷愈合劑治療的638例KOA患者，發(fā)作期VAS評(píng)分8（8，8）分，緩解期6（5，6）分，康復(fù)期3（3，3）分，各期VAS評(píng)分情況見表4。

表4 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者不同分期VAS評(píng)分分布

2.6 不同分期與Kellgren-Lawrence分級(jí)情況分析

對(duì)應(yīng)用恒古骨傷愈合劑治療的638例KOA患者臨床分期與K-L分級(jí)分析：發(fā)作期、緩解期、康復(fù)期的K-L分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)占比均在50%以上，臨床分期與K-L分級(jí)數(shù)據(jù)相關(guān)不顯著（肯德爾tau-b等級(jí)系數(shù)=-0.226）。見表5。

表5 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者臨床不同分期K-L分級(jí)［例（%）］

2.7 單用組和聯(lián)用組臨床特征分析

單用組平均年齡（62.26±13.41）歲，低于聯(lián)用組平均年齡（66.57±10.98）歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。單用組平均BMI（22.52±3.06）kg/m2，低于聯(lián)用組平均BMI（23.75±3.24）kg/m2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。單用組K-L分級(jí)Ⅱ級(jí)以上患者占77.6%，低于聯(lián)用組的88.5%（P＜0.001）。單用組VAS評(píng)分≤5分者占43.3%，多于聯(lián)用組的35.9%，單用組VAS評(píng)分者≥6分占56.7%，少于聯(lián)用組的64.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表6、表7。

表6 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者單用組及聯(lián)用組臨床特征比較

表7 638例使用恒古骨傷愈合劑治療KOA患者單用組和聯(lián)用組VAS評(píng)分比較［例（%）］

2.8 聯(lián)合用藥情況分析

638例使用恒古骨傷愈合劑有合并用藥的共209例（32.8%），共涉及針對(duì)KOA治療的聯(lián)合用藥76種。部分藥物涉及不同名稱及劑型，如甲鈷胺片和甲鈷胺膠囊統(tǒng)稱“甲鈷胺”，洛索洛芬鈉片和洛索洛芬鈉膠囊統(tǒng)稱“洛索洛芬鈉”，鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖統(tǒng)稱“氨基葡萄糖”，骨化三醇膠丸和骨化三醇軟膠囊統(tǒng)稱“骨化三醇”?；颊咦钌俾?lián)合使用1種藥物，最多聯(lián)合使用6種，總頻次為380，頻次排名前4位為依托考昔片（73次，19.21%）、甲鈷胺（50次，13.16%）、雙醋瑞因膠囊（33次，8.68%）、骨龍膠囊（19次，5.00%）。見表8。

表8 209例使用恒古骨傷愈合劑KOA患者聯(lián)合用藥情況（前20位）

2.9 聯(lián)用藥品關(guān)聯(lián)度分析

本研究涉及針對(duì)KOA的聯(lián)合用藥76種，提取聯(lián)合使用率最高的前20位藥物進(jìn)行分析，按支持度高低排序，最常聯(lián)用的藥物組合是“骨龍膠囊+依托考昔片”。見表9。

表9 209例使用恒古骨傷愈合劑KOA患者聯(lián)合2種藥物關(guān)聯(lián)分析

2.10 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析

采用SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對(duì)恒古骨傷愈合劑治療KOA聯(lián)合用藥頻次前20位藥物納入分析，對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化，連線較粗提示藥物關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。排名前2位依次為“骨龍膠囊+依托考昔片”，“骨龍膠囊+甲鈷胺”組合。見圖1。

圖1 209例使用恒古骨傷愈合劑KOA患者聯(lián)合用藥網(wǎng)絡(luò)

3 討論

恒古骨傷愈合劑由黃芪、人參、紅花、三七、杜仲、鱉甲、陳皮、鉆地風(fēng)、洋金花9味中藥組成，以扶正祛邪、標(biāo)本兼顧為治療原則，具有通補(bǔ)結(jié)合、寓消于補(bǔ)的組方特色[12]，其功效以活血化瘀、散結(jié)止痛、補(bǔ)益肝腎為主。研究表明，其所含成分能夠降低炎性因子[13]、促進(jìn)軟骨修復(fù)[14]。研究顯示，恒古骨傷愈合劑可以明顯改善膝關(guān)節(jié)疼痛和增加行走距離，有利于關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)[13]。本研究顯示，患者平均年齡（63.15±12.50）歲，平均BMI基本正常，女性較男性多，比例為2.23∶1，符合臨床實(shí)際。K-L分級(jí)Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)的總占比超過75%，說明恒古骨傷愈合劑臨床應(yīng)用于Ⅱ、Ⅲ級(jí)較為多見，患者影像學(xué)表現(xiàn)主要是關(guān)節(jié)間隙輕度或明顯狹窄并伴有增生。此階段患者大多不具備手術(shù)指征，是發(fā)揮中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢(shì)介入治療的好時(shí)機(jī)。用藥時(shí)長以1個(gè)療程（12 d）為主，占比72.73%，單次劑量25 mL，平均總用藥量（9.26±5.61）瓶，頻率為2日1次，基本與說明書一致。

使用恒古骨傷愈合劑治療KOA的638例不同分期患者康復(fù)期、緩解期、發(fā)作期3組平均年齡呈增長趨勢(shì)，即隨著年齡增長，病情發(fā)作更為頻繁，與多項(xiàng)研究結(jié)果[15-16]一致?？祻?fù)期平均BMI較發(fā)作期與緩解期稍大，患者不同分期BMI比較有意義，說明體質(zhì)量對(duì)膝關(guān)節(jié)癥狀存在影響，相關(guān)研究顯示，體質(zhì)量較高者使膝關(guān)節(jié)的負(fù)荷增大，若體質(zhì)量下降5%～10%，可緩解膝痛癥狀[17]。多項(xiàng)指南將減輕體質(zhì)量作為KOA的強(qiáng)推薦療法[10，18-19]。緩解期526例，遠(yuǎn)多于發(fā)作期（56例）和康復(fù)期（56例），說明恒古骨傷愈合劑臨床主要用于緩解期，且緩解期超過2/3患者的VAS評(píng)分為5～6分。膝關(guān)節(jié)疼痛是KOA患者就診時(shí)的重要訴求，Prasanna等[20]調(diào)查顯示，大多數(shù)KOA患者僅在出現(xiàn)疼痛或癥狀加重時(shí)才到相關(guān)科室診治。3個(gè)分期中的K-L分級(jí)Ⅱ、Ⅲ級(jí)占比之和均超過50%，肯德爾tau-b等級(jí)系數(shù)=-0.226，說明分期與K-L分級(jí)并不完全相關(guān)，即KOA的影像學(xué)表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)并非完全一致，與相關(guān)研究[21-22]相符。

本研究顯示，單獨(dú)使用恒古骨傷愈合劑的患者超過2/3，單用組平均年齡、BMI均低于聯(lián)用組，說明與聯(lián)用組年齡和體質(zhì)量較單用組更低。單用組K-L分級(jí)Ⅱ級(jí)以上患者占77.6%，低于聯(lián)用組的88.5%，說明與聯(lián)用組比較，單用組更多為影像學(xué)改變較輕的患者。單用組VAS評(píng)分≤5分的患者占43.3%，多于聯(lián)用組的35.9%，而單用組VAS評(píng)分≥6分的患者占56.7%，少于聯(lián)用組的64.1%，說明與聯(lián)用組相比，單用組更多用于疼痛程度較低的患者。

本研究針對(duì)KOA治療的聯(lián)合用藥共76種，聯(lián)合用藥頻次前4位為依托考昔片73次、甲鈷胺50次、雙醋瑞因膠囊33次、骨龍膠囊19次。關(guān)聯(lián)度分析中支持度最高的是“骨龍膠囊+依托考昔片”，聯(lián)合用藥網(wǎng)絡(luò)分析顯示，關(guān)聯(lián)度最高的是“骨龍膠囊+依托考昔片”，“骨龍膠囊+甲鈷胺”，提示恒古骨傷愈合劑臨床聯(lián)合骨龍膠囊、依托考昔片、甲鈷胺較常見。其中骨龍膠囊功在活血化瘀、強(qiáng)筋壯骨，依托考昔片為非甾體抗炎藥，以抗炎止痛為主，甲鈷胺是營養(yǎng)神經(jīng)藥。綜上所述，恒古骨傷愈合劑臨床針對(duì)KOA的聯(lián)合用藥以非甾體抗炎藥、營養(yǎng)神經(jīng)藥、活血化瘀類中成藥、改善病情類藥物等為主。臨床聯(lián)合用藥研究有利于提升臨床療效，利于藥品進(jìn)行自我定位，在臨床中更好地發(fā)揮價(jià)值[23]。

4 結(jié)語

本研究是對(duì)恒古骨傷愈合劑治療KOA臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)的真實(shí)記錄，符合臨床實(shí)際，能夠?yàn)槠渑R床應(yīng)用提供合理的參考及依據(jù)。本研究尚存在不足之處，患者數(shù)據(jù)僅來自20家醫(yī)院，不能全面反映全國情況，無法與各地臨床完全一致。建議臨床應(yīng)用恒古骨傷愈合劑參考說明書及相關(guān)指南、共識(shí)以保證其安全性及療效。同時(shí)需要范圍更廣、樣本量更大的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。