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    缺血性腦卒中病證結(jié)合實驗動物模型構(gòu)建研究進展

    2023-10-17 03:46:16秦文秀杜健強許軍峰高瑩王坪霏楊婷
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:中風病病證動物模型

    秦文秀,杜健強 ,許軍峰,高瑩,王坪霏,楊婷

    1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,天津 300381;2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心,天津 300381;3.天津中醫(yī)藥大學,天津 301617; 4.甘肅中醫(yī)藥大學,甘肅 蘭州 730000

    缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)是腦卒中的亞型之一,占比超過80%[1]。IS具有高致殘率、高病死率和高復發(fā)率的特點,目前已成為僅次于心血管疾病和癌癥的第三大全球健康問題,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[2]。臨床上,IS患者仍依賴于靜脈溶栓與機械取栓等再灌注治療,以重建腦內(nèi)血液循環(huán)[3-4]。然而,重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)等溶栓藥物的應用常因治療時間窗和較多的不良反應而受限[5-6]。

    中醫(yī)辨證論治被廣泛應用于腦血管疾病的治療,療效顯著,但相關(guān)機制仍需進一步明確闡述,提供科學的循證依據(jù)。因此,越來越多的研究者致力于中西醫(yī)結(jié)合防治IS的研究,以促進中西醫(yī)學的優(yōu)勢互補、互相融合。近年來相繼成功建立了多種兼具西醫(yī)疾病和中醫(yī)證候特點的IS病證結(jié)合動物模型,并應用于中醫(yī)IS干預等研究,為揭示中醫(yī)藥療效、深入了解中醫(yī)藥防治IS相關(guān)機制奠定一定基礎(chǔ)[7]。本文對目前IS病證結(jié)合模型的構(gòu)建和評價方法進行簡要總結(jié)和評論。

    1 中西醫(yī)認識

    IS損傷主要由于大腦特定區(qū)域的血流突然中斷,引發(fā)腦組織局部供血障礙,進而發(fā)生一系列復雜的病理生理級聯(lián)反應,包括血腦屏障滲漏、興奮性毒性、Ca2+超載、氧化應激、異常免疫反應和能量代謝障礙等[8-10]。這些因素發(fā)生在不同的時間點,相互影響、相互促進,最終導致神經(jīng)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的功能損害[11]。

    IS屬中醫(yī)學“中風”范疇?!爸酗L”首見于《金匱要略·中風歷節(jié)病脈證并治》,后世沿用至今。半身不遂、口眼歪斜、共濟失調(diào)、神志不清等是常見的臨床癥狀。主要由于內(nèi)傷積損、情志過極、飲食不節(jié)、體態(tài)肥盛等引起虛氣留滯,或氣虛痰濕,或痰熱內(nèi)生,或肝陽暴張,導致內(nèi)風旋動,氣血逆亂,橫竄經(jīng)脈,直沖犯腦,發(fā)為中風。總體來說,本病的病機演變常見于本虛標實之間[12]。急性期以風、火(熱)、痰、瘀為主,常見風痰上擾、風火相煽、痰瘀互阻、氣血逆亂等“標”實之象。恢復期及后遺癥期則以虛中夾實為主,多見氣虛血瘀、陰虛陽亢,或血少脈澀、陽氣衰微等“本”虛之征。

    關(guān)于中風病的中醫(yī)辨證分型尚存在不同觀點。根據(jù)患者是否存在神識昏蒙,可分為中經(jīng)絡(luò)與中臟腑,根據(jù)證候表現(xiàn)可將中經(jīng)絡(luò)分為風陽上擾證、風痰入絡(luò)證、陰虛風動證,中臟腑可分為閉證、脫證,閉證可分為陰閉、陽閉。脫證多為陰竭陽亡證[12]。由于中風病的病因病機復雜,在臨床實踐中辨證論治更具靈活性。各醫(yī)家辨治中風的關(guān)注點不盡相同。石學敏院士強調(diào)“腦神”在中風病發(fā)病中的主導作用,創(chuàng)造性提出“竅閉神匿”是中風病機之根本[13];丁元慶教授認為營衛(wèi)理論與中風病因病機密切相關(guān),營衛(wèi)失常為基本病機環(huán)節(jié)并貫穿始終,構(gòu)建營衛(wèi)失常、正虛邪結(jié)、血脈受損、氣機逆亂、生風動腦的中風病機理論[14];以章次公、朱良春為代表的章朱學派認為,中風的病因繁多,病機總不離肝腎陰虛、肝陽偏亢、肝風內(nèi)動[15]。另外,缺血性中風病患者地域不同、病理階段不同等因素也影響中醫(yī)證候的分布與辨析[16]??傊嗅t(yī)藥基于辨證論治理論防治IS應用廣泛,療效明確,自古至今逐漸形成諸如醒腦開竅、通調(diào)營衛(wèi)、益氣活血[17]、腎腦同治[18]等多種具有辨證特色的臨床診療思維,并不斷地探索、完善相關(guān)理論。

    2 缺血性腦卒中病證結(jié)合模型研究

    2.1 氣虛血瘀證

    氣虛血瘀證多見于發(fā)病急性期或恢復期,是最為常見的證型之一,病機與氣血虧虛、瘀血阻滯有關(guān)[19]。主要證候表現(xiàn)為半身不遂,肌膚不仁,口舌歪斜,言語不利,面色無華,氣短乏力,舌苔薄白或膩,脈沉細或細弦。

    譚輝等[20]將老齡大鼠作為研究對象,首先采用多因素方法復制中醫(yī)證候特征,具體操作為:給予正常飲食量的60%飼養(yǎng)以模擬饑餓因素,給予24 h照明與游泳以模擬疲勞因素,給予低氧裝以模擬低氧因素,給予脂肪乳劑灌胃以模擬肥甘厚味因素,連續(xù)進行10 d后實施線栓法。結(jié)果顯示,模型動物氣虛證評分、血瘀證評分均有所升高,有效模擬制備IS病證結(jié)合動物模型。該研究發(fā)現(xiàn)腦絡(luò)欣通和通心絡(luò)等益氣活血方能改善模型大鼠神經(jīng)功能缺損及氣虛血瘀相關(guān)癥狀。

    李瑩等[21]對大鼠采用水環(huán)境小平臺法剝奪睡眠,1周后實施腦梗死手術(shù),繼續(xù)4周睡眠剝奪,分別于48 h、第1周、第4周測定反映大鼠特征和病理生理動態(tài)變化的指標。結(jié)果顯示,模型大鼠神經(jīng)功能障礙、腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的病理改變隨時間推移而加重,伴體型瘦弱、精神萎靡、喜靜臥、毛發(fā)失澤、便溏,成功建立IS氣虛血瘀證模型。采用益氣活血方干預后,模型大鼠的一般狀態(tài)、行為障礙及腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的病理變化明顯減輕。

    楊璐平等[22]首先對SD雄性大鼠給予多因素復合復制氣虛血瘀證候,具體措施為:第1日持續(xù)光照24 h、灌胃脂肪乳劑,第2日給予負重力竭游泳、禁食24 h,第3日同第1日,第4日同第2日,4種方法循環(huán)往復2周后行線栓法制備大腦中動脈閉塞模型。經(jīng)氣虛證評分、血瘀證評分判定病證結(jié)合模型構(gòu)建成功。補陽還五湯能通過改善大鼠脂質(zhì)代謝狀態(tài),調(diào)整腦血流,從而發(fā)揮防治IS氣虛血瘀證的作用。

    2.2 風痰入絡(luò)證

    風痰入絡(luò)證常見于疾病急性期[23-24],病機主要與肝陽上亢、痰熱內(nèi)生有關(guān),多表現(xiàn)為肌膚不仁,甚則半身不遂,口舌歪斜,言語不利或蹇澀,頭暈目眩,舌質(zhì)黯淡,舌苔白膩,脈弦滑。

    劉祎等[25]采用高脂飲食20 g/d復制大鼠痰證模型,并配以附子湯20 mL/kg灌胃復制大鼠肝陽上亢證模型,于第31日采用線栓法建立IS風痰入絡(luò)證病證組合模型。模型大鼠體偏肥胖,毛發(fā)干枯,精神差,行動緩慢,進食量減少,煩躁易怒,符合風痰入絡(luò)證候特征。研究結(jié)果顯示,息風化痰通絡(luò)之古方真方白丸子對該模型功能缺損評分及血液流變學、血脂四項、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇、血栓素B2(TXB2)、三碘甲狀腺原氨酸等微觀指標均有明顯改善。表明高脂飲食及附子湯灌胃聯(lián)合線栓法可建立IS風痰入絡(luò)證病證結(jié)合動物模型,可為IS風痰入絡(luò)證的基礎(chǔ)研究及建模方法提供參考。

    2.3 火毒證

    火毒證雖未被明確提出,但根據(jù)其證候特征可歸屬于中臟腑閉證(陽閉)范疇?;鸲疽驯粡V泛認為是腦卒中進展和加重的重要原因和發(fā)病機制,尤其是IS急性期。常見昏迷、不語、呼吸急促及一系列發(fā)熱癥狀,面色晦黯、舌紅、苔黃,脈搏疾數(shù),甚至高熱[26]。

    梁曉等[27]通過腹腔注射角叉菜膠復合線栓建立急性腦梗死火毒證模型,具體方法為:大鼠腹腔注射4%角叉菜膠,每日1次,連續(xù)3 d,然后進行線栓法造模。模型大鼠出現(xiàn)黑尾現(xiàn)象,伴耳廓邊緣發(fā)紅,舌底脈絡(luò)青紫粗長、細絡(luò)瘀血,肛溫升高等一系列火毒證候。該研究表明,清熱活血聯(lián)合應用可通過抑制炎癥反應核因子-κB(NF-κB)信號通路中的關(guān)鍵κB抑制因子激酶β、NF-κB p65基因和蛋白的表達,對急性腦梗死的治療發(fā)揮協(xié)同增效作用。該團隊同樣采用腹腔注射角叉菜膠復合線栓法成功構(gòu)建大鼠IS火毒證模型,探討模型大鼠腦缺血半暗帶皮層組織能量代謝相關(guān)蛋白與IS的關(guān)系[28]。

    2.4 痰瘀互結(jié)證

    瘀血和痰濁在中風病發(fā)病中占有重要地位,并貫穿中風病始終,在疾病急性期多見。痰瘀同治法是基于中醫(yī)絡(luò)病理論提出的一種治療方法[29]。證候特征常表現(xiàn)為頭暈目眩、頭重如蒙、神疲乏力、肢體麻木、納呆、舌黯紅、苔白膩、脈弦滑等。

    張令霖等[30]予大鼠高脂飼料(基礎(chǔ)飼料52.2%、蔗糖20%、豬油15%、酪蛋白10%、膽固醇1.2%、膽酸鈉0.2%、磷酸氫鈣0.6%、石粉0.4%、預混料0.4%)喂養(yǎng),自由進食飲水,每只大鼠日飼料消耗量約為20~30 g,飲水20~30 mL,不限制其活動,4周后行大腦中動脈栓塞法建立IS痰瘀互結(jié)證動物模型。結(jié)果顯示模型大鼠出現(xiàn)明顯肢體癱瘓癥狀,血脂水平升高,凝血功能降低,腦系數(shù)及腦組織出現(xiàn)異常改變,中醫(yī)證候特征表現(xiàn)為精神萎靡、活動減少、身體蜷縮、舌質(zhì)紫黯。

    李述捷等[31]利用高脂飲食復合線栓法模擬痰瘀互結(jié)IS模型,研究丹蔞片對痰瘀互結(jié)型IS大鼠核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)/消皮素D(GSDMD)細胞焦亡通路的影響,發(fā)現(xiàn)丹蔞片可改善痰瘀互結(jié)型IS后大鼠相關(guān)癥狀,降低細胞焦亡相關(guān)蛋白表達。

    董娜娜等[32]通過高脂飼料飼養(yǎng)結(jié)合線栓法復制痰瘀互結(jié)IS模型,探討豬牙皂皂苷對痰瘀互結(jié)型IS模型大鼠的保護作用及機制,發(fā)現(xiàn)豬牙皂皂苷能降低模型大鼠的全血黏度、紅細胞聚集指數(shù)及血清三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平,升高血清高密度脂蛋白膽固醇水平,具有改善模型大鼠血液流變學、調(diào)節(jié)血脂代謝的作用。

    2.5 瘀毒互結(jié)證

    瘀毒互結(jié)證多見于IS急性期,多因臟腑功能虛弱而致瘀血內(nèi)生,瘀久化熱,熱從毒化,導致瘀毒互結(jié),壅堵腦絡(luò),發(fā)為中風。瘀毒壅塞腦絡(luò)為標,其本在正氣虛損[33-34]。主要證候表現(xiàn)為精神萎靡,舌質(zhì)紫黯,甚至出現(xiàn)瘀點、瘀斑,脈澀等。

    蔣成婷等[35]將大鼠適應性喂養(yǎng)7 d后腹腔注射角叉菜膠50 mg/kg,每日1次,連續(xù)3 d,第4日大鼠背部皮下注射0.1%干酵母懸液10 mL/kg,連續(xù)14 d后采用線栓法制備IS瘀毒互結(jié)模型。結(jié)果顯示,模型大鼠神經(jīng)功能評分、腦組織病理形態(tài)學等改變較腎上腺素/內(nèi)毒素、角叉菜膠組大鼠更為顯著。同時,大鼠尾部遠心端、四肢末梢出現(xiàn)皮膚發(fā)黑,局部發(fā)黑處皮膚溫度降低,符合瘀毒互結(jié)證病情急重、膚色晦黯的特征。提示通過角叉菜膠/干酵母菌干預,復合線栓法能較好地復制IS瘀毒互結(jié)證動物模型。

    彭珣等[36]在采用上述方法成功復制IS瘀毒互結(jié)模型后,通過體內(nèi)實驗對化瘀解毒方改善IS的作用機制進行初步探索,得出化瘀解毒方能保護IS瘀毒互結(jié)證大鼠血腦屏障功能,減輕腦組織損傷和神經(jīng)功能缺損的程度。

    2.6 不同模型比較

    IS病證結(jié)合不同模型構(gòu)建方法見表1。

    表1 IS病證結(jié)合模型構(gòu)建方法

    IS氣虛血瘀證模型主要采用多因素復合法聯(lián)合常規(guī)IS造模方法進行復制,是IS病證結(jié)合模型研究較多的方向之一。模型的表觀指征符合氣虛血瘀證的特點。評價標準較為統(tǒng)一,應用廣泛,模型可靠,是一種穩(wěn)定的病證結(jié)合模型。

    IS風痰入絡(luò)證模型主要通過高脂飲食及中醫(yī)溫陽藥水煎劑灌胃,聯(lián)合經(jīng)典線栓法誘導造模。但該病證結(jié)合模型目前少有報道,需進行大量研究驗證其可重復性,不斷完善評價標準,形成穩(wěn)定、可靠的造模方法。

    IS火毒證模型采用腹腔注射角叉菜膠的方式,在此基礎(chǔ)上進行IS的復合造模,得到IS火毒證模型。造模方法較為簡便,可行性高,模型的證型表現(xiàn)明顯,是比較穩(wěn)定、可靠的病證結(jié)合模型。

    IS痰瘀互結(jié)證模型的報道較多,造模方法類似,普遍采用高脂飼養(yǎng)聯(lián)合常規(guī)IS造模方法進行制備。模型的表觀指征表現(xiàn)明顯,符合痰瘀互結(jié)證的特點,檢測內(nèi)容多樣,是一種穩(wěn)定的造模方法。

    IS瘀毒互結(jié)證模型大多采用腹腔注射角叉菜膠的方式進行造模,在此基礎(chǔ)上進行IS的復合造模。模型的表觀指征符合瘀毒互結(jié)證特點,檢測指標可重復性好,是一種穩(wěn)定的造模方法。

    3 問題及展望

    近年來IS病證結(jié)合動物模型研究取得一定進展,但仍存在一些爭議,反映出部分亟待解決和應重視的問題。

    第一,造模思路。目前制備IS病證結(jié)合模型的方法多采用西醫(yī)病理和中醫(yī)證候相結(jié)合的模式,將二者同步或先后復制在同一動物模型上。表觀上同時出現(xiàn)疾病及證候的特征,然而這并不能完全等同于IS自然發(fā)生的病證關(guān)系,與臨床實際病證結(jié)合的理念尚存在偏差[37]?!安 迸c“證”的先后復制順序,哪種方法更符合臨床,鮮有學者對其進行對比研究。在中醫(yī)學領(lǐng)域中,“證”是疾病在自然發(fā)生發(fā)展過程中某一階段病位、病因、病性、病勢的有機聯(lián)系,表現(xiàn)為臨床可被觀察到的癥狀。因此有學者提出“三維病證結(jié)合動物模型”[21]構(gòu)建方法,即通過對疾病動物進行持續(xù)、動態(tài)、全面的觀察,動態(tài)評價疾病不同階段動物表現(xiàn)出的證候特征。該造模方法干預因素單一,符合疾病生理病理自然發(fā)生過程和有機聯(lián)系,貼近臨床實際情況,是值得參考的研究方向。

    第二,模型評價。目前IS病證結(jié)合動物模型評價標準尚缺乏統(tǒng)一性。在西醫(yī)病理特征評價方面多采用神經(jīng)功能評分、腦組織病理形態(tài)學檢測及血液流變學檢測,各研究之間無統(tǒng)一規(guī)范化的檢測標準;在中醫(yī)證候評價方面多采用動物外觀、行為觀察等描述性評價,缺乏具有中醫(yī)特色的標準評價體系和觀察指標,缺乏證型的現(xiàn)代化依據(jù)。這導致國內(nèi)外對IS病證結(jié)合模型的認可度不高。因此,應對上述指標進行統(tǒng)一、規(guī)范、標準化,為今后研究提供指南性參考,并積極探索各類IS中醫(yī)證型的微觀表達,將其應用于IS病證結(jié)合模型的構(gòu)建評價中,為模型的科學性提供更有說服力的循證依據(jù)。另外,諸多研究探討方藥方劑對IS模型的療效評價,從“以方測證”[38]的思路對模型的可行性提供證據(jù),是值得采取的方法。

    第三,造模證型。辨證論治是中醫(yī)臨床醫(yī)學的靈魂和基本原則之一,證候是辨證論治的核心和精髓。由于臨床實踐的靈活性,證候識別必然具有一定的主觀性和不確定性,難以準確揭示其真實內(nèi)涵,一定程度限制了中醫(yī)診療特色的發(fā)揮。IS的預防、治療和康復是國內(nèi)外學者關(guān)注的話題,為尋找安全有效的治療藥物進行了大量臨床試驗。但傳統(tǒng)的辨證方法已經(jīng)很難適應這些研究的要求,一些學者認為今后網(wǎng)絡(luò)生物學技術(shù)特別是組學技術(shù)應用于證候研究具有重要價值,能為中風綜合征的研究提供新思路[39]。

    綜上所述,病證結(jié)合動物模型是以中醫(yī)基礎(chǔ)理論和病證結(jié)合理論為指導,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學理論與實驗動物科學知識,構(gòu)建出既符合西醫(yī)疾病特征又具備中醫(yī)證候特點的動物模型。IS病證結(jié)合動物模型的制備仍處于探索階段。隨著中醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學對IS的研究逐步深入,科學、客觀、準確、可復制的病證結(jié)合模型在闡明IS的發(fā)病機制和中醫(yī)藥防治原理中尤為關(guān)鍵。研究人員可通過運用代謝組學、基因組學及先進的分子生物學檢測技術(shù),在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上多學科交叉助力,進一步探索中醫(yī)宏觀證候表現(xiàn)與西醫(yī)微觀病理之間的聯(lián)系,構(gòu)建標準、穩(wěn)定、統(tǒng)一、切合臨床實際的病證結(jié)合動物模型體系,為中醫(yī)藥治療IS的基礎(chǔ)研究發(fā)展提供良好的模型支持。

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