基于數(shù)據(jù)挖掘的張?jiān)蕩X治療眩暈用藥規(guī)律研究

劉紅喜 ，梁曉 ，石靜資 ，魏競(jìng)競(jìng) ，申偉 ，付國靜 ，劉悅 ，王柳丁 ，指導(dǎo)：張?jiān)蕩X

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

眩暈是機(jī)體空間定位障礙而發(fā)生的一種運(yùn)動(dòng)性錯(cuò)覺或幻覺，可分為中樞性眩暈、周圍性眩暈、全身疾患導(dǎo)致的頭暈、精神心理性眩暈[1]，臨床表現(xiàn)常以眼前發(fā)黑或視物模糊、感覺自身或外物旋轉(zhuǎn)、站立或行走不穩(wěn)等為主癥[2-3]。目前，眩暈治療多采取對(duì)因與對(duì)癥相結(jié)合的治療模式，但因眩暈牽涉疾病廣泛及治療藥物不良反應(yīng)，目前仍有一定局限性。中醫(yī)學(xué)基于整體觀念，辨證論治，善于全程管理，綜合干預(yù)，在緩解疾病癥狀、延緩疾病進(jìn)程、提高生存質(zhì)量等方面具有一定優(yōu)勢(shì)。研究顯示，中醫(yī)藥治療眩暈具有改善動(dòng)脈血流、緩解頭暈癥狀、提高總有效率等作用[4-6]。

張?jiān)蕩X教授為第七批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、岐黃學(xué)者、首都名中醫(yī)，從事中醫(yī)腦病診療工作30余載，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，擅長診治神經(jīng)內(nèi)科常見病及疑難雜癥。本研究收集并篩選張?jiān)蕩X教授治療眩暈的門診病歷處方，基于數(shù)據(jù)挖掘方法研究張?jiān)蕩X教授治療眩暈的用藥規(guī)律和處方思路，為眩暈的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

2017年9月—2020年12月張?jiān)蕩X教授于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腦病科專家門診及特需門診治療眩暈患者的病歷。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①治療眩暈的門診中藥處方；②門診病歷處方中醫(yī)診斷為眩暈；③中藥處方類型為中藥湯劑或顆粒劑。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)的門診處方；②中藥給藥途徑為外用；③合并治療其他急危重癥的處方，如惡性腫瘤、急性腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病等。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入

按照《中藥學(xué)》[7]及《中華人民共和國藥典》[8]對(duì)納入處方的藥物名稱進(jìn)行規(guī)范。將符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的中藥處方錄入Excel2019，雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)審核并規(guī)范數(shù)據(jù)，運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)2.3.5（http://www.yiankb.com）進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。錄入數(shù)據(jù)由一人完成，另一人核對(duì)，確保數(shù)據(jù)無誤。

1.4 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)2.3.5進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，使用平臺(tái)中數(shù)據(jù)挖掘板塊對(duì)納入的中藥處方進(jìn)行藥物情況分析。統(tǒng)計(jì)納入研究的藥味數(shù)、總頻次、藥物頻次；依據(jù)《中藥學(xué)》[7]及《中華人民共和國藥典》[8]對(duì)藥物性味歸經(jīng)、功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；通過方劑識(shí)別，設(shè)定相似度≥10%，分析常用處方思路；通過關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度≥0.20、置信度≥0.80、提升度＞1.0，篩選出具有代表性的藥物關(guān)聯(lián)[9]；通過聚類分析，以分組距離＞16為界將其聚類分組，分析中藥處方的用藥分類[10-11]；通過多尺度的backbone復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)算法，設(shè)置置信度≥0.6、邊權(quán)重≥180，篩選中藥核心組方[12-13]。

2 結(jié)果

2.1 藥物納入情況

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的張?jiān)蕩X教授治療眩暈的門診中藥處方496首，涉及184味中藥，藥物總頻次為8 532。

2.2 藥物頻次

對(duì)處方組成藥物使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，前10位藥物分別為白術(shù)、法半夏、川芎、黃芪、天麻、竹茹、豆蔻、遠(yuǎn)志、石菖蒲、白芍，前40位藥物見表1。

表1 496首張?jiān)蕩X教授治療眩暈中藥處方常用藥物（前40位）

2.3 性味歸經(jīng)

對(duì)處方組成藥物的性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：藥性以溫最多，其次為平、微寒、寒等；藥味以甘最多，其次為辛、苦、酸等；歸經(jīng)以肺經(jīng)最多，其次為脾經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)等。見表2～表4。

表2 496首張?jiān)蕩X教授治療眩暈中藥處方藥物藥性分布

表3 496首張?jiān)蕩X教授治療眩暈中藥處方藥物藥味分布

表4 496首張?jiān)蕩X教授治療眩暈中藥處方藥物歸經(jīng)分布

2.4 藥物功效

對(duì)處方組成藥物的功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用頻次前10位的藥物功效為燥濕化痰、平抑肝陽、祛風(fēng)止痛、清心除煩、燥濕利水、健脾益氣、降逆止嘔、消痞散結(jié)、活血行氣、息風(fēng)止痙，見表5。

表5 496首張?jiān)蕩X教授治療眩暈中藥處方藥物功效

2.5 方劑識(shí)別

對(duì)處方組成藥物中使用頻次居前20位的高頻中藥進(jìn)行方劑識(shí)別統(tǒng)計(jì)，分析張教授臨床治療眩暈的處方思路。結(jié)合臨床實(shí)際辨治處方，設(shè)定相似度≥10%，可獲得35首經(jīng)典處方，相似度居前10位者分別是十全大補(bǔ)湯、托里消毒散、人參養(yǎng)榮湯、歸脾湯、泰山磐石散、升陽益胃湯、半夏白術(shù)天麻湯、八珍湯、當(dāng)歸飲子、三痹湯。見表6。

表6 496首張?jiān)蕩X教授治療眩暈中藥處方方劑識(shí)別（相似度≥10%）

2.6 藥物關(guān)聯(lián)分析

對(duì)處方組成藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，支持度表示2種藥物同時(shí)出現(xiàn)的頻率，置信度表示一種藥物出現(xiàn)的前提下另一種藥物出現(xiàn)的概率，提升度表示關(guān)聯(lián)規(guī)則中2種藥物的相關(guān)性，提升度＞1.00且越高表明正相關(guān)性越強(qiáng)。本研究設(shè)置支持度≥0.20、置信度≥0.80、提升度＞1.0，篩選出21個(gè)藥物關(guān)聯(lián)，如“法半夏-白術(shù)”“川芎-白術(shù)”“天麻-法半夏”等，見表7。

表7 496首張?jiān)蕩X教授治療眩暈中藥處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥0.20，置信度≥0.80）

2.7 藥物聚類分析

對(duì)處方組成藥物使用頻次≥100的28味高頻中藥進(jìn)行聚類分析。距離類型為歐式距離，表示多維空間的點(diǎn)點(diǎn)之間的幾何距離，聚類方法為最長距離法，表示類與類之間的距離為二者之間2個(gè)最遠(yuǎn)樣品間的距離。根據(jù)聚類結(jié)果，結(jié)合張教授臨證用藥實(shí)際情況，以分組距離＞16為界將其聚為6類，可客觀反映出張教授辨治眩暈用藥分類。第Ⅰ類：豆蔻、遠(yuǎn)志、石菖蒲；第Ⅱ類：川芎、黃芪；第Ⅲ類：竹茹、白術(shù)、法半夏、天麻；第Ⅳ類：甘草、白芍、龜甲；第Ⅴ類：陳皮、太子參、鉤藤、葛根、澤瀉；第Ⅵ類：黃連、山藥、酸棗仁、茯神、枳實(shí)、合歡花、百合、香附、牡丹皮、梔子、淡豆豉。見圖1。

圖1 496首張?jiān)蕩X教授治療眩暈中藥處方高頻藥物聚類分析（前28味）

2.8 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析是一種基于統(tǒng)計(jì)模型的顯著邊發(fā)現(xiàn)方法，可抽取核心的處方網(wǎng)絡(luò)，留下在有權(quán)網(wǎng)絡(luò)中認(rèn)為是重要的邊，而邊的節(jié)點(diǎn)便是核心處方組成藥物，依次相互連接，構(gòu)建出一個(gè)立體三維的核心方藥組成。本研究基于多尺度的backbone網(wǎng)絡(luò)算法，設(shè)定置信度≥0.60、邊權(quán)重≥180，可篩選出張?jiān)蕩X教授治療眩暈的核心組方為：白術(shù)、法半夏、川芎、天麻、竹茹、黃芪、遠(yuǎn)志、石菖蒲。見表8、圖2。

圖2 496首張?jiān)蕩X教授治療眩暈中藥處方藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（置信度≥0.60，邊權(quán)重≥180）

表8 496首張?jiān)蕩X教授治療眩暈中藥處方藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（置信度≥0.60，邊權(quán)重≥180）

3 討論

在篩選出的張?jiān)蕩X教授治療眩暈的中藥處方中，涉及184味中藥，使用頻次居前10位者分別是白術(shù)、法半夏、川芎、黃芪、天麻、竹茹、豆蔻、遠(yuǎn)志、石菖蒲、白芍。白術(shù)健脾益氣、燥濕化濁，張教授認(rèn)為，眩暈發(fā)作與中焦脾胃運(yùn)轉(zhuǎn)功能失調(diào)相關(guān)，通過白術(shù)健脾，可增強(qiáng)脾胃運(yùn)轉(zhuǎn)，升清化濁，滋養(yǎng)腦竅，如《本草思辨錄》言“白術(shù)除脾濕，固中氣，為中流之砥柱”，《本草便讀》言“白術(shù)之性氣溫而燥，能補(bǔ)脾而資其健運(yùn)，脾健則運(yùn)化有權(quán)，諸病皆愈耳”，白術(shù)有效成分可有效改善胃腸功能、調(diào)節(jié)腸道菌群、維系腦腸平衡、保護(hù)神經(jīng)活性[14]。張教授認(rèn)為，法半夏燥濕化痰、降逆散結(jié)，可祛除腦竅痰濁，如《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“味辛，平，主頭眩”。川芎活血化瘀、祛風(fēng)行氣，張教授認(rèn)為，其可疏通腦竅氣血，升清注陽以止眩，《藥性切用》言其“升清陽而開諸郁”。黃芪具有健脾益氣、升舉清陽之功，《本草易讀》言其“補(bǔ)虛弱，益元?dú)?，壯脾胃”，可充養(yǎng)腦竅清氣。天麻息風(fēng)止痙、祛風(fēng)化痰，《本經(jīng)逢原》言“諸風(fēng)掉眩，眼黑頭旋，風(fēng)虛內(nèi)作，非天麻不治”，張教授認(rèn)為，天麻為主治眩暈的專藥，可隨癥加減，眩暈多由風(fēng)邪上擾，而風(fēng)為百病之長，夾雜諸邪，其中風(fēng)痰膠著，纏綿不解，易致頭暈?zāi)垦?，故?dāng)以天麻祛風(fēng)化痰，同時(shí)天麻具有補(bǔ)益之功，以扶正祛邪，研究顯示，天麻有效成分可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，具有抗炎、抗氧化、調(diào)控信號(hào)通路、改善血液循環(huán)等作用，以發(fā)揮治療眩暈的作用[15-16]。竹茹化痰除煩，《本草分經(jīng)》言其“除上焦煩熱，兼清肝火”，可清解腦竅痰郁化火內(nèi)擾心神。豆蔻芳香化濕、行氣溫中，《本草綱目》言其“味薄氣厚，輕清而升”。遠(yuǎn)志祛痰散邪、安神開竅，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“除邪氣，利九竅”。石菖蒲化濕開竅、安神醒神，《藥性切用》言其“芳香氣散，力能通心利竅，開郁豁痰”，張教授認(rèn)為，眩暈多見痰濕蒙竅者，豆蔻、石菖蒲、遠(yuǎn)志等藥以其辛溫芳香之性，可化濁開竅、祛濕化痰，對(duì)痰濕痹阻腦竅所致的眩暈具有明顯療效。白芍滋陰養(yǎng)血、柔肝平陽，張教授認(rèn)為白芍配伍黃芪以益氣養(yǎng)陰、扶正固本，同時(shí)反佐辛溫苦燥之藥在祛邪之余防耗損陰血?？梢姡瑥埥淌谏朴谝?jīng)據(jù)典，勤求古訓(xùn)，傳承發(fā)展，治療眩暈辨證選藥，功效明確，理論與臨床緊密結(jié)合。

對(duì)處方組成藥物的性味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)藥性以溫為主，其次為平、微寒、寒、涼等，藥味以甘為主，其次為苦、辛等。張教授認(rèn)為，治療眩暈選藥當(dāng)以辛溫祛邪、甘平扶正、苦寒燥濕、化痰清熱為指導(dǎo)，因眩暈病機(jī)多虛實(shí)夾雜，當(dāng)注重藥物的協(xié)調(diào)配伍，扶正祛邪相互兼顧。在藥物歸經(jīng)上，五臟歸經(jīng)皆有涉及，同時(shí)牽涉胃腑。張教授認(rèn)為，眩暈發(fā)作虛實(shí)相兼，氣血虧虛，痰濕瘀滯，風(fēng)邪擾動(dòng)，皆相互關(guān)聯(lián)，而諸風(fēng)掉眩責(zé)之于肝，百脈氣血責(zé)之于肺，諸濕痰結(jié)責(zé)之于脾，心神不寧責(zé)之心，髓海腦竅責(zé)之腎，水谷之海責(zé)之胃，故當(dāng)其有所失調(diào)，皆可牽引而發(fā)，腦竅失衡，眩暈發(fā)作，故論治當(dāng)有機(jī)協(xié)調(diào)，綜合辨證施策，如從肺論治當(dāng)培土生金、金水相生、佐金平木[17]，從肝論治，當(dāng)疏肝健脾胃、清肝瀉心肺、養(yǎng)肝補(bǔ)心腎[18]，從脾論治當(dāng)運(yùn)脾轉(zhuǎn)樞、健脾化濕、醒脾祛瘀、調(diào)脾理腎、疏肝健脾[19-23]，從心論治當(dāng)補(bǔ)益心氣、理氣活血、芳香開竅[24]，從腎論治當(dāng)補(bǔ)腎填精、補(bǔ)腎活血等[25-26]。處方組成藥物的功效分析發(fā)現(xiàn)，燥濕化痰、平抑肝陽、祛風(fēng)止痛、清心除煩、燥濕利水、健脾益氣、活血行氣、息風(fēng)止痙、補(bǔ)氣升陽等功效使用頻次較高，運(yùn)用較為廣泛。張教授認(rèn)為，眩暈論治注重從痰濕瘀滯、風(fēng)邪擾動(dòng)、氣血不足等病機(jī)論治，同時(shí)要善于調(diào)肝理脾寧心，綜合辨治。通過對(duì)高頻中藥進(jìn)行方劑識(shí)別分析，獲得35首經(jīng)典處方，張教授認(rèn)為臨床辨治眩暈要有機(jī)結(jié)合經(jīng)典處方與臨床實(shí)踐，靈活選方化裁，要善于選用從氣血虧虛、心脾兩虛、脾虛濕阻、痰濕中阻、肝郁脾虛、濕濁痹阻、陰虛風(fēng)動(dòng)等病機(jī)辨治眩暈的方劑，可有效提高眩暈的辨治療效。研究顯示，相關(guān)方劑在眩暈的臨床治療與機(jī)制研究中確有療效，如歸脾湯[27]、升陽益胃湯[28]、半夏白術(shù)天麻湯[29-30]、八珍湯[31]、柴胡疏肝散[32]、補(bǔ)中益氣湯[33]、三甲復(fù)脈湯[34]等，均可有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量。

對(duì)篩選出的眩暈中藥處方藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)藥物關(guān)聯(lián)有法半夏-白術(shù)、川芎-白術(shù)、天麻-法半夏、天麻-白術(shù)、竹茹-法半夏、黃芪-白術(shù)、竹茹-白術(shù)、石菖蒲-遠(yuǎn)志、梔子-淡豆豉、天麻-鉤藤等，關(guān)聯(lián)藥物功效配伍涉及健脾化痰、健脾活血、祛風(fēng)化痰、祛痰化濕、益氣健脾、化濁開竅、解郁除煩、息風(fēng)止眩等，其中法半夏、白術(shù)、天麻關(guān)聯(lián)頻次較高。研究顯示，上述關(guān)聯(lián)藥物配伍而成的經(jīng)典處方在治療眩暈方面具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用優(yōu)勢(shì)，如半夏白術(shù)天麻湯有效成分槲皮素、山柰酚、豆甾醇、天麻素等通過多靶點(diǎn)多通路參與活性氧代謝、氧化應(yīng)激等，從而發(fā)揮治療眩暈作用[35]。對(duì)眩暈中藥處方組成的高頻中藥進(jìn)行聚類分析，可將其聚為6類。張教授認(rèn)為，第Ⅰ類以豆蔻、遠(yuǎn)志、石菖蒲組成，可燥濕化痰、化濁開竅，治療痰濕痹竅型眩暈；第Ⅱ類以川芎、黃芪組成，可益氣活血，治療氣虛血瘀型眩暈；第Ⅲ類以竹茹、白術(shù)、法半夏、天麻組成，可祛風(fēng)化痰、健脾化濕，治療脾虛濕阻、風(fēng)痰上擾型眩暈；第Ⅳ類以甘草、白芍、龜甲組成，可滋補(bǔ)肝腎，治療肝腎虧虛型眩暈；第Ⅴ類以陳皮、太子參、鉤藤、葛根、澤瀉組成，可益氣升清、息風(fēng)滲濕，治療氣虛風(fēng)動(dòng)、清陽濕困型眩暈；第Ⅵ類以黃連、山藥、酸棗仁、茯神、枳實(shí)、合歡花、百合、香附、牡丹皮、梔子、淡豆豉組成，可疏肝解郁、透熱除煩、養(yǎng)血安神，治療肝郁氣滯、心神不寧型眩暈。此外，對(duì)處方組成的藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，篩選出張教授治療眩暈的核心組方為：白術(shù)、法半夏、川芎、天麻、竹茹、黃芪、遠(yuǎn)志、石菖蒲。該處方由8味高頻中藥組成，均為臨證治療眩暈的核心藥物，張教授認(rèn)為該方論治眩暈標(biāo)本兼顧，補(bǔ)虛瀉實(shí)，緊密圍繞眩暈核心病機(jī)進(jìn)行論治，以白術(shù)、黃芪、天麻健脾益氣、補(bǔ)益肝腎，扶正固本，以法半夏、白術(shù)、天麻、竹茹燥濕化痰、息風(fēng)止眩，以黃芪、川芎益氣活血、理氣化瘀，以石菖蒲、遠(yuǎn)志化濁開竅，醒腦安神?？梢?，張教授治療眩暈的核心處方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，理法精妙，論治合理，可為眩暈的臨床治療提供一定參考。

4 結(jié)語

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)張?jiān)蕩X教授治療眩暈的用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)分析，探索處方組成規(guī)律，提取核心處方，同時(shí)結(jié)合張教授治療眩暈的臨證體悟與用藥經(jīng)驗(yàn)，為深入學(xué)習(xí)和傳承張?jiān)蕩X教授治療眩暈的學(xué)術(shù)思想提供有力支撐，對(duì)眩暈的臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義。今后將基于前期用藥規(guī)律挖掘，舉辦學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)訪談，結(jié)合眩暈古今文獻(xiàn)，引入更加多元的數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行眩暈病證分類研究，同時(shí)開展核心處方的臨床與試驗(yàn)研究，賦予其現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，為眩暈的臨床治療提供更加科學(xué)規(guī)范的名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)。